Daratumumab联合来那度胺维持治疗改善移植后新诊断多发性骨髓瘤患者MRD转阴率及生存预后：AURIGA研究亚组分析

本期推荐AURIGA研究的亚组分析成果。该研究针对移植后MRD阳性、抗CD38单抗未用过的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者，探索了Daratumumab联合来那度胺（D-R）维持治疗对比单用来那度胺（R）的疗效与安全性。研究显示D-R方案显著提高了MRD转阴率（10-5），降低疾病进展或死亡风险达47%，且在不同年龄、种族及细胞遗传学风险亚组中均表现出一致获益，为高危患者提供了新的治疗策略。

　　

在当今血液肿瘤治疗领域，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）仍是一种难以根治的恶性疾病。尽管高剂量化疗联合自体干细胞移植（Autologous Stem Cell Transplant, ASCT）可显著提高缓解深度，但多数患者最终仍会复发。移植后的维持治疗是延缓复发、延长生存的关键环节，来那度胺（Lenalidomide, R）单药是目前标准维持方案之一，但对高危患者效果有限。近年来，以CD38为靶点的单克隆抗体——Daratumumab（DARA）的出现，为多发性骨髓瘤的治疗带来了突破。它通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）以及免疫调节作用，前期研究已证实其在复发难治及新诊断患者中的显著疗效。

然而，高危细胞遗传学异常（High-Risk Cytogenetic Abnormalities, HRCAs）的存在与患者的不良预后密切相关。传统高危定义包括t(4;14)、t(14;16)和del(17p)，随后修订版新增t(14;20)和gain/amp(1q21)。2024年国际骨髓瘤学会（IMS）进一步更新高危定义，纳入TP53突变、双等位基因del(1p32)等分子特征。尽管风险分层不断细化，高危患者的治疗仍面临巨大挑战，亟需更有效的维持治疗方案。此外，老年患者和黑人群体在多发性骨髓瘤中预后较差，但相关临床研究数据仍较为有限。

为此，AURIGA研究应运而生。这项随机、开放标签的III期临床研究，旨在评估皮下注射Daratumumab联合来那度胺（D-R）在移植后MRD阳性且未接受过抗CD38单抗治疗的新诊断多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。其主要终点为12个月时MRD转阴率（10^-5）。中期分析显示，D-R组MRD转阴率显著高于R组（50.5% vs 18.8%），疾病进展或死亡风险降低47%。本次发表的亚组分析进一步探讨了不同人群的疗效与安全性，包括按年龄、种族、细胞遗传学风险（包括原始、修订及IMS 2024标准）的分层分析。

本研究主要采用了以下几项关键方法：首先，研究纳入来自美国和加拿大52个中心的200例患者，所有患者年龄在18-79岁之间，均为新诊断多发性骨髓瘤，接受过至少4个周期诱导治疗后进行ASCT，且在移植后6个月内随机分组。其次，通过下一代测序技术（NGS，使用clonoSEQ?方法）检测骨髓样本中的微小残留病灶（MRD），灵敏度阈值为10^-5。此外，细胞遗传学风险依据荧光原位杂交（FISH）或核型分析结果判定，并分别按原始、修订及修改后的IMS 2024标准进行分层。统计方面，采用Mantel-Haenszel法计算优势比（OR），Kaplan-Meier法及Cox比例风险模型评估无进展生存期（PFS）。

1 indicates an advantage for D-R maintenance.‘ITT population is defined as all patients who were randomized to treatment. dResponse status upon entering the study as assessed by International Myeloma Working Group 2016 criteria.eHigh-risk cytogenetics per the original definition are defined as≥1 abnormality including del(17p),t(4;14), and/or t(14;16).Revised high-risk cytogenetics per the revised definition are defined as≥1 abnormality including del(17p),t(4;14),t(14;16),t(14;20),and/or gain/amp(1q21).9Not evaluable because no patient in the R group had MRD-negative conversion.High risk per the modified IMS 2024 criteria is defined as the presence of≥20% del(17p); del(1p32) co-occurring with gain/amp(1q21); or t(4;14), t(14;16), and/or t(14;20) co-occurring with gain/amp(1q21) and/or del(1p32). In the AURIGA study, data were not available on TP53 mutations, beta-2-microglobulin and creatinine levels at the time of multiple myeloma diagnosis, and differentiation between monoallelic versus biallelic del(1p32).'>

Subgroup analysis of MRD-negative(10^-5) conversion rate

分析显示，在所有亚组中，D-R组在12个月时的MRD转阴率均优于R组。在黑人与白人、年轻与老年患者中均有一致趋势。特别值得注意的是，在细胞遗传学高危患者中，D-R组MRD转阴率显著更高：按原始标准（31.8% vs 6.7%）、修订标准（43.8% vs 13.3%）及修改后IMS 2024标准（41.2% vs 0%）。在超高危患者（≥2个修订版HRCAs）中，D-R组有54.5%达到MRD转阴，而R组为0。

Subgroup analysis of CR rate

D-R组在最佳治疗反应率（≥CR）方面也显示出优势。在细胞遗传学高危亚组中，D-R组≥CR率显著高于R组，按原始标准（81.8% vs 53.3%）、修订标准（87.5% vs 50.0%）及修改后IMS 2024标准（76.5% vs 37.5%）。此外，在研究入组时处于VGPR状态的患者中，D-R组有66.2%达到≥CR，而R组为45.1%。

Subgroup analysis of PFS

中位随访32.3个月时，D-R组在所有亚组中均显示出PFS获益趋势。在不同细胞遗传学风险标准下，D-R均优于R：原始标准（HR 0.60, 95%CI 0.21–1.70）、修订标准（HR 0.53, 95%CI 0.21–1.31）及修改后IMS 2024标准（HR 0.45, 95%CI 0.13–1.53）。在超高危组（≥2个HRCAs）中，HR为0.61（95%CI 0.17–2.25）。此外，在gain/amp(1q21)患者中，D-R也显示出PFS获益趋势（HR 0.46, 95%CI 0.13–1.59）。

Safety

安全性分析显示，D-R组与R组相比，在黑人及老年患者中未出现新的安全性信号。最常见≥3级治疗相关不良事件（TEAE）为中性粒细胞减少，在白人（D-R 45.3% vs R 43.1%）和黑人（50.0% vs 45.8%）中发生率相近。感染发生率在两组间也较为接近。导致治疗中止的TEAE在白人中D-R组较高（21.9% vs 10.8%），但在黑人中未见明显趋势。

本研究通过亚组分析证实，Daratumumab联合来那度胺维持治疗可显著提高移植后MRD阳性新诊断多发性骨髓瘤患者的MRD转阴率，并在不同年龄、种族及细胞遗传学风险分层中均显示出一致的疗效获益趋势。尤其在高危和超高危患者中，D-R方案带来了前所未有的MRD转阴率和PFS改善，且安全性可控。这一结果为个体化维持治疗提供了强有力证据，支持Daratumumab在该人群中的广泛应用。未来仍需更大样本研究进一步验证这些发现，并探索其在抗CD38单抗经治患者中的价值。

该研究发表于《Blood Cancer Journal》，为多发性骨髓瘤的精准治疗实践提供了重要依据，尤其对高危患者具有里程碑式的意义。