基于细菌生物杂合系统（P/L@EcN）通过激活焦亡途径实现肿瘤免疫治疗的新策略

本研究针对细菌生物杂合系统在肿瘤靶向、免疫调控和药物递送方面的整合难题，开发了以大肠杆菌Nissle 1917（EcN）为载体、通过点击化学连接LTX-315负载的ROS响应型PEG-PLGA纳米颗粒（P/L-NPs）的新型体系P/L@EcN。该体系通过caspase-1依赖性焦亡途径重塑肿瘤微环境，显著提升抗肿瘤免疫力并抑制肿瘤生长，为癌症免疫治疗提供了创新性解决方案。

　　

开发基于细菌的生物杂合系统（bacteria biohybrid systems）一直是癌症治疗领域的重大挑战，需要同时实现肿瘤靶向、免疫调控和先进药物递送功能。这主要涉及三大难题：选择性肿瘤定植、克服免疫清除机制以及在肿瘤微环境（tumor microenvironment）内实现可控药物释放。

为此，研究人员设计出一种名为P/L@EcN的创新细菌生物杂合系统。该系统通过无铜叠氮-炔点击化学（copper-free azide–alkyne click chemistry），将负载抗癌肽ruxotemitide（LTX-315）的活性氧（ROS）响应型聚乙二醇-嵌段-聚乳酸-乙醇酸（poly(ethylene glycol)-block-poly(lactide-co-glycolide)，PEG-PLGA）纳米颗粒（P/L-NPs）与具有肿瘤靶向能力的益生菌大肠杆菌Nissle 1917（Escherichia coli Nissle 1917，EcN）进行高效偶联。

这一杂合系统展现出优异的肿瘤积累能力、增强的细胞摄取效率以及深部肿瘤穿透性能，同时能通过caspase-1依赖性通路有效诱导细胞焦亡（pyroptosis）。在体内原位乳腺癌模型中，P/L@EcN通过重塑肿瘤微环境、提高巨噬细胞M1/M2比率、减少髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs），显著增强抗肿瘤免疫力，最终实现明显的肿瘤生长抑制，且未引发系统性毒性。

综上所述，P/L@EcN代表了一种极具前景的生物杂合免疫治疗策略，成功将细菌介导的靶向功能与免疫激活机制相整合，为癌症治疗提供了强有力的新途径。