综述：免疫检查点抑制剂相关的血液学免疫相关不良事件综述

《Supportive Care in Cancer》：Hematologic immune-related adverse effects of immune checkpoint inhibitors: a review

本综述系统阐述了免疫检查点抑制剂（ICIs）引发的罕见但可能致命的血液学免疫相关不良事件（hem-irAEs）。文章重点分析了贫血（如自身免疫性溶血性贫血AIHA）、血小板减少症（如免疫性血小板减少症ITP）及全血细胞减少等主要hem-irAEs的流行病学特征、临床表现、诊断标准及治疗策略（如糖皮质激素、利妥昔单抗、IVIG等），强调了CTLA-4抑制剂及联合疗法风险更高，并指出长期监测的必要性。全文基于大量病例报告与系列研究，为临床医生识别与管理此类并发症提供了重要参考。

　　

免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断CTLA-4、PD-1或PD-L1等免疫检查点蛋白，激活T细胞抗肿瘤反应，已成为多种癌症的重要治疗手段。然而，这种免疫激活在攻击肿瘤的同时，也可能误伤正常组织，引发一系列免疫相关不良事件（irAEs）。其中，血液学irAEs虽然发生率较低（0.04%-3.6%），但部分病例病情危重，死亡率较高，需要临床医生高度警惕。

流行病学特征

最常见的血液学irAEs包括贫血（约占所有irAEs的5%）、血小板减少症、白细胞减少症和中性粒细胞减少症（各约占2%）。联合免疫治疗（如CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联用）或免疫治疗与化疗、放疗联合应用时，血液学毒性的发生风险显著增加。此类事件更多见于59至66岁的患者群体，且在肺癌和黑色素瘤患者中报告更为频繁。值得注意的是，CTLA-4抑制剂相关的血液学irAEs通常出现较早（中位时间约40天），而PD-1/PD-L1抑制剂相关事件可能延迟发生。

贫血性疾病

在血液学irAEs中，贫血最为常见。

• •
  自身免疫性溶血性贫血（AIHA）：这是最常见的hematologic irAE，由针对红细胞的自身抗体（IgG或IgM）导致红细胞寿命缩短。它可分为温抗体型（IgG介导，>37°C活性）和冷抗体型（IgM介导，0-4°C活性），其中温抗体型更为多见。患者常表现为疲劳、呼吸困难、黄疸、心动过速、脾肿大等。实验室检查可见血红蛋白下降（较基线>2 g/dL）、结合珠蛋白降低、间接胆红素和乳酸脱氢酶（LDH）升高、网织红细胞增多。外周血涂片在温抗体型可见球形红细胞，冷抗体型可见红细胞凝集。一线治疗为糖皮质激素（如泼尼松0.5-2 mg/kg/d）。二线治疗可选择利妥昔单抗、脾切除术或免疫抑制剂。冷抗体型AIHA对糖皮质激素和脾切除术反应有限，利妥昔单抗是其主要治疗选择。
• •
  纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）：这是一种罕见疾病，特征为严重的正细胞正色素性贫血伴网织红细胞显著减少，骨髓检查显示红系前体细胞缺如。诊断需依赖骨髓活检。治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和T细胞定向治疗，死亡率较高。
• •
  再生障碍性贫血（AA）：表现为全血细胞减少和骨髓增生低下。严重AA诊断标准包括骨髓细胞度<25%（或25-50%但造血细胞<30%），并伴有严重中性粒细胞减少、血小板减少和网织红细胞减少。治疗需根据年龄和严重程度，选择免疫抑制治疗（如抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素A）或异基因造血干细胞移植。促血小板生成素受体激动剂如艾曲泊帕在维持造血功能方面显示出潜力。

血小板减少症与紫癜

• •
  免疫性血小板减少症（ITP）：由抗血小板自身抗体导致血小板破坏增加引起，表现为孤立性血小板减少。患者可能出现瘀点、紫癜、鼻衄等出血症状。诊断主要依据临床表现、血常规和外周血涂片。一线治疗为糖皮质激素和IVIG。难治性病例可考虑利妥昔单抗联合促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。
• •
  获得性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）：由于ADAMTS13蛋白酶严重缺乏，导致微血管内血小板血栓形成，临床以微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经系统异常、发热和肾功能损害为特征，是内科急症。标准治疗包括血浆置换和大剂量糖皮质激素，利妥昔单抗也作为一线治疗。
• •
  输血后紫癜（PTP）：是输血后罕见的迟发性并发症，由针对血小板抗原（如HPA-1a）的同种抗体引起。治疗包括IVIG、血浆置换和糖皮质激素。

血细胞减少症

除了单一谱系的细胞减少，ICIs也可引起双系减少或全血细胞减少。

• •
  中性粒细胞减少/粒细胞缺乏症：ICI相关的中性粒细胞减少远不如化疗常见，但一旦发生，感染风险显著增加。治疗包括及时使用广谱抗生素和粒细胞集落刺激因子（G-CSF），严重者可能需应用IVIG、环孢素等免疫抑制剂。
• •
  淋巴细胞减少症：绝对淋巴细胞计数<1000个/mm³会导致免疫抑制，增加感染风险。研究表明，治疗期间出现的淋巴细胞减少与较短的生存期相关。管理包括预防性抗感染治疗（如针对耶氏肺孢子菌和鸟分枝杆菌复合体）以及监测特定病毒感染。细胞因子如IL-2、IL-7、IL-15等正在被研究用于恢复淋巴细胞数量。
  

综合征

• •
  噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）/细胞因子释放综合征（CRS）：这是一种危及生命的过度炎症状态，特征为持续活化的细胞毒性T细胞和NK细胞导致细胞因子风暴和多器官损伤。诊断需满足一系列标准（如发热、脾大、血细胞减少、高甘油三酯血症/低纤维蛋白原血症、高铁蛋白血症、噬血现象等）。治疗关键在于早期识别和及时使用大剂量糖皮质激素，需要多学科协作管理。
• •
  溶血尿毒症综合征（HUS）：ICI相关HUS涉及补体活化导致微血栓形成，引起微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤。治疗标准是抗C5补体单抗依库珠单抗，同时需支持治疗，严重病例需停用ICI。

管理与总结

血液学irAEs的管理取决于严重程度（分级）。对于1级事件，通常可继续ICI治疗并密切监测。2级事件需暂停ICI并开始糖皮质激素治疗。3-4级或危及生命的事件需立即停用ICI，静脉给予大剂量糖皮质激素，并尽快请血液科会诊，根据具体病症考虑加用IVIG、利妥昔单抗、血浆置换、输血支持等治疗。在血液学毒性恢复后，是否重新启用ICI需极为谨慎地评估。

总之，随着ICIs在肿瘤治疗中的广泛应用，临床医生必须提高对血液学irAEs的认识。早期识别、准确诊断和及时干预对于改善患者预后至关重要。当前证据多来源于病例报告和小型系列研究，未来需要更大规模的研究来明确其发病率、发病机制和最佳管理策略。长期随访和有效的监测系统对于发现迟发性血液学irAEs也具有重要意义。