多组学分析揭示了LINC00486相关的长链非编码RNA（lncRNA）在人类创伤性脑损伤中的调控作用

《Genes & Genomics》：Multi-omics profiling uncovers LINC00486-associated lncRNA regulation in human traumatic brain injury

创伤性脑损伤（TBI）导致广泛分子改变，影响神经和胶质细胞基因表达。本研究通过整合snRNA-seq、转录本水平分析和CLIP-seq等多组学方法，发现190个上调的lncRNA，其中脑特异性lncRNA LINC00486显著升高。其优势脑型包含LINE和LTR元件，与内源性逆转录元件激活相关，并通过与AGO2、TARDBP等应激响应RNA结合蛋白相互作用，涉及神经发育、血清素代谢及神经炎症通路。该研究揭示了lncRNA在TBI转录可塑性中的调控作用，为神经创伤治疗提供新靶点。

　　

摘要

背景

创伤性脑损伤（TBI）会在人脑中引发广泛的分子变化，改变多种神经细胞和胶质细胞的基因表达。尽管TBI对蛋白质编码基因的转录影响已经得到充分研究，但长非编码RNA（lncRNAs）作为基因表达和染色质的关键调控因子，其作用仍大多未知。

目标

我们的目标是识别在TBI中发生改变的lncRNAs，并探索它们的潜在调控功能。

方法

我们采用了一种综合的多组学方法，结合了单核RNA测序（snRNA-seq）、异构体水平转录组学、可转座元件（TE）注释以及RNA结合蛋白（RBP）相互作用分析。分析了12名TBI患者和5名对照组的大脑皮层组织的公共snRNA-seq数据集，以确定由损伤驱动的转录特征。我们对12,801个人类lncRNAs进行了差异表达分析，研究了具有TE成分的异构体特异性表达，并利用CLIP-seq数据探讨了RBP与lncRNA之间的相互作用。

结果

TBI导致细胞类型多样性降低，同时反应性和祖细胞样状态增加。我们发现了190个上调的lncRNAs，主要存在于胶质细胞中。其中，LINC00486是一种在脑组织中富集的lncRNA，在TBI后其表达持续升高。异构体分析显示，其主要的脑部异构体含有LINEs和LTRs，这使其与内源性逆转录元件的激活相关调控网络相连。功能富集分析将LINC00486与神经发育、血清素代谢和神经炎症通路联系起来。CLIP-seq数据证实了它与AGO2和TARDBP等应激响应RBP的相互作用。

结论

我们的多组学分析表明LINC00486可能是TBI中转录可塑性的潜在调控因子。其TE成分和RBP相互作用表明它在损伤过程中的lncRNA介导的调控网络中起作用，这为神经创伤的治疗提供了潜在靶点。