不同类型肺癌与神经退行性疾病之间的关联：一项双样本孟德尔随机化研究

《Medical Care》：Association between different types of lung cancer and neurodegenerative diseases: A two-sample Mendelian randomization study

肺癌与阿尔茨海默病/帕金森病关联性研究：基于孟德尔随机化的因果分析显示肺鳞癌与AD风险降低相关（OR=0.935），而肺腺癌及PD未发现显著关联，结果通过异质性检验和pleiotropy验证。

　　肺部癌症是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率持续上升，这主要与吸烟行为和环境污染的加剧有关。根据世界卫生组织下属的国际癌症研究机构发布的《全球癌症报告》（GLOBOCAN Cancer Report），2022年全球新增肺癌病例近2000万，其中肺癌占所有新诊断癌症病例的12.4%，成为全球癌症死亡的首要原因。肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类，而NSCLC又进一步细分为肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）。尽管肺癌的发病率很高，但一些研究发现，患有神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的患者，其患癌风险相对较低。例如，有研究指出，帕金森病患者患11种恶性肿瘤（包括肺癌）的风险比健康人群低，相对风险（RR）为0.75（95% CI [0.71–0.78]，P < 0.05），而阿尔茨海默病患者患肺癌的发病率也低于普通人群。然而，这些研究大多基于观察性方法，因此其结果可能受到混杂因素和因果关系方向的干扰，难以明确肺癌与神经退行性疾病之间的因果关系。

为了解决这一问题，研究人员采用了一种名为孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）的方法。MR是一种基于遗传变异的因果推断技术，能够减少传统观察性研究中混杂因素的干扰，从而更准确地评估暴露因素（如肺癌）与结果（如AD或PD）之间的关系。在本研究中，研究人员从整合性流行病学单位（Integrative Epidemiology Unit）的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）数据库中提取了与肺癌相关的数据集，包括肺鳞状细胞癌（LUSC）和肺腺癌（LUAD）的遗传信息。同时，他们还获取了与AD和PD相关的GWAS数据，分别来自Bellenguez等和Sakaue等的研究。通过这些数据，研究人员使用了多种MR分析方法，包括逆方差加权（IVW）、加权中位数、MR-Egger、简单模式和加权模式，以全面评估肺癌与AD、PD之间的潜在因果关系。

在分析结果中，研究人员发现，肺鳞状细胞癌（LUSC）与阿尔茨海默病（AD）之间存在显著的负相关关系。具体而言，IVW方法得出的比值比（OR）为0.935，95%置信区间为[0.892–0.980]，P值为0.005，表明LUSC可能与AD的发生率降低有关。这一结果在敏感性分析和异质性分析中得到了验证，异质性检验的P值为0.223，表明结果具有较高的一致性；而水平多效性检验的P值为0.548，表明所选的遗传变异（SNPs）没有表现出多效性，即这些SNPs仅通过肺癌这一暴露因素影响AD的发生，而非通过其他途径。因此，LUSC与AD之间的负相关关系具有较高的可靠性。

相比之下，LUSC与PD之间未发现显著的因果关联。IVW方法得出的OR值为0.920，95% CI为[0.778–1.089]，P值为0.332，表明两者之间不存在明显的联系。同样地，肺腺癌（LUAD）与AD、PD之间也没有显著的相关性。对于LUAD与AD的分析，虽然加权模式（weighted mode）的OR值为0.916，95% CI为[0.848–0.988]，P值为0.050，显示出一定的相关性，但其他四种MR方法的结果均未达到统计学显著性（P > 0.05）。对于LUAD与PD的分析，所有五种MR方法的结果均不显著（P > 0.05），OR值分别为0.981（95% CI [0.851–1.130]，P = 0.787）和0.932（95% CI [0.780–1.114]，P = 0.457），进一步说明LUAD与PD之间不存在明显的因果关系。

这些结果与之前的观察性研究存在一定的差异。一些研究指出，AD和PD患者患癌风险较低，但其因果关系尚不明确。为了更深入地探讨肺癌与神经退行性疾病之间的潜在联系，本研究采用MR方法，通过遗传变异作为工具变量，减少了传统研究中可能存在的偏倚。此外，研究人员还进行了多种质量控制措施，包括异质性检验、水平多效性检验、漏斗图分析和留一法验证，以确保分析结果的可靠性。通过这些方法，研究人员发现，LUSC与AD之间的负相关关系在多个检验中均得到支持，而LUAD与AD、PD之间的关联则未达到显著水平。

尽管本研究提供了肺癌与AD之间可能存在负相关关系的证据，但其结论仍需进一步验证。例如，肺癌的发病率和AD的发病机制可能受到多种环境和遗传因素的影响，而这些因素在当前的分析中并未完全考虑。此外，本研究主要基于欧洲人群的数据，因此其结果可能无法直接推广到其他种族或地区。为了更全面地理解肺癌与神经退行性疾病之间的关系，未来的研究需要考虑更多的混杂因素，并在不同人群中进行验证。此外，还需要结合临床和实验室研究，进一步揭示这些疾病之间可能的生物学机制，例如细胞凋亡、信号通路激活、炎症反应等。

在讨论部分，研究人员指出，AD和PD的病理特征可能与肺癌的发生存在一定的关联。例如，AD的主要特征是神经元的逐渐丧失，而肺癌则表现为癌细胞的异常增殖。这可能意味着，AD的某些病理特征可能对肺癌的发生起到一定的抑制作用。此外，AD患者的基因表达模式可能与肺癌患者有所不同，例如某些肿瘤抑制基因在AD患者中表达上调，而在肺癌患者中则表达下调。这种基因表达的差异可能解释了AD与肺癌之间的负相关关系。然而，这些机制仍需进一步研究以确认其具体作用。

对于PD与肺癌之间的关系，研究结果同样存在争议。一些研究认为PD患者患癌风险较低，可能与PD的某些生物学特征有关。例如，PD患者的神经元逐渐死亡可能抑制了癌细胞的生长，而PD治疗中使用的药物如左旋多巴（levodopa）可能对肿瘤的形成具有一定的抑制作用。此外，PD与肺癌之间可能还存在一些共同的遗传因素，例如Parkin基因的突变可能同时影响PD和肺癌的发生。然而，这些假设仍需更多的实验数据支持。同时，PD与肺癌之间的关系也可能受到环境因素的影响，例如空气污染可能同时增加肺癌和PD的风险，因此需要更细致的分析来区分这些因素的影响。

综上所述，本研究通过孟德尔随机化方法，初步揭示了肺鳞状细胞癌（LUSC）与阿尔茨海默病（AD）之间可能存在负相关关系，而肺腺癌（LUAD）与AD、PD之间则未发现显著的因果联系。这些发现为理解肺癌与神经退行性疾病之间的关系提供了新的视角，同时也指出了未来研究的方向。由于本研究的数据主要来自欧洲人群，且未能充分考虑年龄、性别等混杂因素，因此其结论仍需在更广泛的群体中进行验证。此外，需要进一步的生物学研究，包括体内和体外实验，以揭示这些疾病之间的潜在机制，并为开发基于神经退行性疾病病理机制的抗癌药物提供理论依据。