豆蔻素通过激活Nrf2/HO-1通路，减轻血管紧张素II引起的腹主动脉瘤

《IJC Heart & Vasculature》：Cardamonin attenuates angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms through activation of the Nrf2/HO-1 pathway

卡冬子通过激活Nrf2/HO-1抗氧化通路抑制AngII诱导的腹主动脉瘤进展，降低氧化应激和MMPs过度表达，改善小鼠存活率及主动脉组织弹性降解。

　　腹部主动脉瘤（AAA）是一种复杂的退行性动脉疾病，其发生和发展与多种病理生理机制密切相关。在临床实践中，尽管已有多种诊断和治疗方法，但AAA破裂仍然是老年人突发死亡的主要原因之一。研究发现，AAA破裂的死亡率高达65.9%，而目前尚无有效的药物疗法能够显著延缓AAA的进展。因此，寻找能够有效干预AAA形成和发展的药物具有重要的临床意义。本研究聚焦于一种天然化合物——姜黄素（Cardamonin），探讨其在预防AAA进展中的潜在作用，尤其是在抗氧化和抗炎方面的机制。

### 1. 研究背景与意义

AAA的形成涉及复杂的细胞和分子机制，包括细胞外基质的合成与降解失衡、氧化应激的增加以及炎症反应的激活。其中，氧化应激和炎症反应被认为是AAA进展的关键驱动因素。特别是，活性氧（ROS）的积累和基质金属蛋白酶（MMPs）的过度表达在AAA的形成过程中起到了重要作用。此外，核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路的激活进一步加剧了血管壁的破坏。这些机制的共同作用导致了血管壁的结构破坏和功能障碍，最终引发AAA的破裂。

尽管已有多种抗氧化剂被证明能够抑制实验性AAA的形成，但目前缺乏有效的药物能够显著干预AAA的进展。因此，研究具有潜在抗氧化和抗炎作用的天然化合物，如姜黄素，对于开发新的辅助治疗手段具有重要意义。姜黄素是一种来源于姜科植物的天然黄酮类化合物，已被广泛研究其在心血管疾病中的作用，包括抗氧化、免疫调节和抗凝等特性。近年来，一些研究表明姜黄素能够通过调控MMPs和血红素加氧酶-1（HO-1）的表达，发挥对心血管疾病有益的作用。然而，关于姜黄素对AAA的具体影响仍不清楚，因此本研究旨在探讨其在预防AAA形成中的作用及其机制。

### 2. 研究方法

为了评估姜黄素对AAA进展的影响，本研究采用了多种实验方法，包括细胞实验和动物模型实验。在细胞实验中，研究者使用了人主动脉平滑肌细胞（HASMCs），并采用不同的处理方式，如添加AngII（一种诱导AAA形成的刺激因子）和姜黄素，以观察其对细胞功能和分子表达的影响。通过免疫印迹（Immunoblotting）、细胞衰老检测（Senescence assays）和ROS生成检测等方法，研究者评估了姜黄素对HASMCs中ROS水平、MMPs表达以及NF-κB等信号通路的影响。

在动物实验中，研究者使用了ApoE敲除小鼠（ApoE KO mice）作为AAA模型。这些小鼠因缺乏载脂蛋白E，易发生动脉粥样硬化，且在AngII刺激下更容易形成AAA。研究者将这些小鼠分为四个实验组：对照组、仅使用姜黄素组、仅使用AngII组以及同时使用AngII和姜黄素组。通过连续28天的AngII输注和姜黄素干预，研究者评估了姜黄素对AAA形成和进展的抑制作用。此外，还通过血清学检测和组织学分析，评估了姜黄素对小鼠血压、血脂水平以及血管组织变化的影响。

为了进一步验证姜黄素的作用机制，研究者还进行了HO-1的干扰实验。通过转染HO-1小干扰RNA（siRNA），研究者观察了HO-1在姜黄素发挥保护作用中的关键作用。此外，研究者还通过荧光显微镜和定量分析，评估了姜黄素对细胞衰老和ROS积累的抑制效果。

### 3. 研究结果

在细胞实验中，研究发现姜黄素能够显著减少AngII诱导的ROS积累和MMPs的过度表达。具体而言，姜黄素通过激活Nrf2/HO-1抗氧化通路，促进了Nrf2从细胞质向细胞核的转移，并提高了HO-1的表达水平。这种转移和表达的增强有助于激活下游抗氧化基因，从而降低ROS水平并抑制MMPs的表达。此外，研究还发现，姜黄素能够抑制AngII诱导的细胞衰老，进一步验证了其在预防AAA进展中的作用。

在动物实验中，姜黄素的干预显著减少了AngII诱导的AAA形成。研究发现，与仅使用AngII的对照组相比，同时使用姜黄素的小鼠其主动脉扩张程度显著降低，且AAA的发生率和死亡率也有所下降。这表明姜黄素在体内具有良好的抗AAA效果。此外，姜黄素还降低了小鼠的血压和血脂水平，进一步支持其在心血管保护中的潜力。

研究还发现，姜黄素能够显著减少血管组织中弹性蛋白的降解，这是AAA形成的一个重要特征。通过Verhoeff–van Gieson（VVG）染色，研究者评估了弹性蛋白降解的程度，并发现姜黄素能够有效抑制这种降解。同时，姜黄素还能通过增强超氧化物歧化酶（SOD）的活性，减少ROS的积累，从而改善血管组织的氧化应激状态。

### 4. 机制探讨

从机制上看，姜黄素的主要作用是通过激活Nrf2/HO-1抗氧化通路，从而发挥其抗炎和抗氧化的双重作用。Nrf2是一种重要的转录因子，能够调控多种抗氧化基因的表达，如HO-1和SOD。当Nrf2被激活后，它能够进入细胞核并结合到抗氧化反应元件（ARE），从而促进这些基因的转录。这一过程有助于减少ROS的积累，抑制MMPs的表达，并降低炎症反应。

研究还发现，HO-1在姜黄素发挥保护作用中起到了关键作用。当HO-1被干扰时，姜黄素的抗氧化和抗炎效果被显著削弱，表明其作用机制依赖于HO-1的表达。此外，姜黄素还能够抑制NF-κB和MAPK等信号通路的激活，从而减少炎症因子的释放和细胞凋亡的发生。

值得注意的是，姜黄素的抗氧化作用不仅限于其对Nrf2/HO-1通路的激活，还可能涉及其他信号通路的调控。例如，姜黄素能够通过影响NF-κB和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等通路，抑制血管平滑肌细胞的异常增殖和炎症反应。此外，姜黄素还能通过调控氧化应激相关蛋白的表达，如NOX1和SOD，进一步减少ROS的生成。

### 5. 讨论与展望

本研究的结果表明，姜黄素在预防AAA进展方面具有显著的潜力。通过激活Nrf2/HO-1通路，姜黄素能够有效降低ROS水平，抑制MMPs的过度表达，并减少炎症反应，从而保护血管壁的结构和功能。此外，姜黄素还表现出一定的抗高血压和降脂作用，这可能与其在心血管系统中的多靶点作用有关。

然而，尽管本研究提供了重要的证据支持姜黄素在预防AAA中的作用，但仍存在一些局限性。首先，AAA的形成可能涉及多种细胞类型，如血管平滑肌细胞、内皮细胞和炎症细胞等，而本研究主要关注了血管平滑肌细胞的作用。因此，未来的研究需要进一步探讨姜黄素对其他细胞类型的影响，以及其在整体血管系统中的作用机制。其次，虽然动物实验显示姜黄素具有良好的抗AAA效果，但目前尚无充分的临床证据支持其在人体中的应用。因此，有必要开展更多临床试验，以验证姜黄素在人体中的安全性和有效性。

此外，本研究还发现，尽管姜黄素在体内表现出良好的抗氧化和抗炎效果，但其作用可能受到多种因素的影响。例如，实验中发现，HO-1的表达水平在不同条件下可能有所变化，而这种变化可能影响姜黄素的保护效果。因此，未来的研究需要进一步探讨姜黄素对HO-1表达的调控机制，以及其在不同病理条件下的作用差异。

综上所述，姜黄素作为一种天然化合物，具有显著的抗氧化和抗炎作用，可能在预防和治疗AAA方面发挥重要作用。然而，为了将其应用于临床，还需要进一步研究其作用机制、安全性以及在不同人群中的效果。未来的研究可以结合更全面的动物模型和临床试验，以评估姜黄素作为辅助治疗的潜力，并探索其在不同疾病阶段的干预效果。