智利患者接受第二次异基因造血干细胞移植的经验：一项单中心研究

《Hematology, Transfusion and Cell Therapy》：Experience with second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Chilean patients: A single-center study

二次异基因造血干细胞移植在复发患者中的疗效及预后分析。本研究纳入21例2001-2023年间接受二次移植的成年患者，结果显示骨 marrow移植占60%，急性GvHD发生率为5%，非复发死亡率高达69.2%，但2010年后移植患者的一年无进展生存率达55%，总体生存率45.4%，提示优化治疗方案可改善预后。

　　在现代医学中，造血干细胞移植（Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT）已成为治疗多种血液系统疾病的重要手段。尤其是异基因造血干细胞移植（Allogeneic HSCT, ALO）被广泛应用于白血病、淋巴瘤以及其他骨髓衰竭综合征等疾病的治疗中。尽管这种治疗方法具有潜在的治愈效果，但患者在移植后仍可能面临复发或移植物抗宿主病（Graft-versus-Host Disease, GvHD）等严重并发症。因此，对于那些在初次移植后出现复发的患者，进行第二次异基因移植（Second Allogeneic Transplantation, ALO2）可能成为一种可行的治疗选择。然而，ALO2的临床应用仍存在诸多挑战，尤其是在资源相对有限的地区，如何在保证治疗效果的同时，减少并发症的发生，是当前医学界关注的重点。

本研究聚焦于第二次异基因移植的临床结果，旨在探讨在特定条件下，患者接受第二次移植后的生存率、并发症发生率以及治疗的可行性。研究对象为21名成年患者，他们在2001年至2023年间于智利一所大学医院接受了第二次异基因移植。这些患者主要因初次移植后疾病复发或移植物失败而接受第二次治疗。研究结果表明，尽管第二次移植的非复发死亡率（Non-Relapse Mortality, NRM）较高，达到69.2%，但近年来随着治疗策略的改进，患者的生存率和无进展生存率（Progression-Free Survival, PFS）有所提升。具体而言，2010年后接受第二次移植的患者，其一年PFS和OS分别为55%和45.4%，而2001年至2010年间接受第二次移植的患者，其一年PFS和OS仅为12.5%，且中位生存时间较短，分别为51天和52天。这一对比揭示了在移植策略、药物选择以及患者筛选等方面，随着时间推移，医疗技术的进步对患者预后产生了积极影响。

在第二次移植过程中，供体的选择是影响治疗效果的重要因素之一。本研究显示，60%的患者接受了骨髓作为供体，而40%则使用了外周血干细胞。供体类型包括HLA完全匹配的亲属供体（55%）、半相合供体（20%）以及非亲属供体（25%）。供体匹配程度与移植后的并发症发生率和生存率密切相关，HLA匹配的供体通常能够降低GvHD的风险，提高移植成功率。然而，在实际操作中，供体的获取和匹配仍然面临诸多困难，尤其是在资源有限的地区，非亲属供体的使用可能受限，而半相合供体虽然可以作为替代方案，但需要更多的免疫抑制治疗来减少排斥反应，这可能进一步增加患者的治疗负担和风险。

移植前的预处理方案（Conditioning Regimen）也是决定治疗效果的关键环节。在2001年至2010年间，主要采用的预处理方案包括环磷酰胺与硫唑嘌呤联合使用、全身照射（Total Body Irradiation, TBI）与依托泊苷和环磷酰胺联合使用，以及氟达拉滨与环磷酰胺的组合。而从2011年至2023年，预处理方案更加多样化，包括氟达拉滨、环磷酰胺和全身照射的组合、氟达拉滨与硫唑嘌呤的组合、氟达拉滨与曲美司坦的组合，以及环磷酰胺与抗胸腺细胞球蛋白（Anti-Thymocyte Globulin, ATG）的联合应用。这些不同的预处理方案可能对患者的免疫系统产生不同的影响，从而影响GvHD的发生率和严重程度。例如，使用全身照射的预处理方案可能更有效地清除患者的免疫细胞，减少残留癌细胞的数量，但同时也可能增加器官毒性，导致更高的非复发死亡率。

移植物抗宿主病是异基因移植后最常见的并发症之一，其发生率和严重程度直接影响患者的生存率和生活质量。在本研究中，III-IV级急性GvHD的发生率为5%，而广泛性慢性GvHD的发生率为17%。这些数据表明，尽管第二次移植的患者群体中GvHD的发生率相对较高，但整体而言，急性GvHD的严重程度较低，而慢性GvHD的出现可能与供体与受体的免疫不匹配、预处理方案的选择以及免疫抑制治疗的强度有关。此外，GvHD的预防和管理也是影响第二次移植成功与否的重要因素。在本研究中，所有患者均接受了钙调神经磷酸酶抑制剂（Calcineurin Inhibitors）作为GvHD的预防措施，同时71%的患者还使用了甲氨蝶呤（Methotrexate），29%的患者则使用了移植后环磷酰胺（Post-Transplant Cyclophosphamide）。这些药物的联合使用可能有助于降低GvHD的发生率，但同时也需要权衡其对患者免疫系统的抑制作用，避免因过度免疫抑制导致感染等并发症的增加。

除了GvHD和非复发死亡率，疾病复发仍然是第二次移植患者面临的主要挑战之一。本研究显示，疾病复发的发生率为23.1%，其中部分患者的死亡直接归因于疾病复发。这一数据表明，尽管第二次移植可能为部分患者提供生存希望，但疾病的复发风险依然较高，尤其是在初次移植后未能完全清除癌细胞或存在残留病灶的情况下。因此，如何在移植前更有效地控制疾病，减少复发的可能性，是提高第二次移植成功率的重要方向。此外，移植后的监测和干预措施同样关键，通过早期发现疾病复发迹象并采取相应的治疗策略，可能有助于延长患者的生存时间。

在本研究中，患者群体的疾病类型分布也具有一定的代表性。其中，急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）占38%，急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL）占23%，慢性髓系白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）占8%，霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma, HL）占13%，非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma, NHL）占5%，严重再生障碍性贫血（Severe Aplastic Anemia, SAA）占13%。这表明，第二次移植主要适用于那些在初次治疗后未能达到长期缓解或出现疾病复发的患者，其中以AML和ALL为主。此外，SAA患者的第二次移植也显示出一定的治疗价值，尤其是在初次移植未能有效恢复骨髓功能的情况下。

在第二次移植后的造血功能恢复方面，本研究观察到中性粒细胞和血小板的植入时间分别为16天和17天，这一数据表明大多数患者的造血功能能够在相对较短的时间内恢复。然而，值得注意的是，血小板的植入时间存在较大的个体差异，从9天到75天不等，这可能与供体来源、预处理方案的选择以及患者的自身免疫状态等因素有关。此外，CD34+细胞剂量的中位数为6.62×10?/kg体重，这一剂量范围在国际上被认为是相对安全的，但仍然需要进一步优化，以提高移植的成功率和减少并发症的发生。

从全球范围来看，第二次异基因移植在发达国家已被广泛应用于某些特定的血液系统疾病治疗中，但在资源有限的地区，如拉丁美洲，其应用仍较为有限。这主要是由于供体来源的限制、预处理方案的复杂性以及治疗成本的高昂等因素造成的。然而，本研究的结果表明，即使在资源有限的条件下，第二次移植仍然可以为部分患者提供生存希望，尤其是在治疗策略不断优化、患者筛选更加严格的情况下。因此，未来的研究需要进一步探讨如何在这些地区推广第二次移植，并制定适合当地医疗条件的治疗方案。

此外，本研究还强调了患者个体化治疗的重要性。由于第二次移植的患者群体具有较高的异质性，患者的病情、年龄、免疫状态以及供体匹配程度等因素都会影响治疗效果。因此，制定个体化的治疗方案，包括合理的预处理方案选择、GvHD的预防和管理策略，以及针对患者特定情况的后续治疗，是提高第二次移植成功率的关键。同时，患者的预后也与移植后的随访和管理密切相关，定期监测患者的血液学指标、感染风险以及GvHD的进展情况，有助于及时调整治疗方案，改善患者的生存质量。

在本研究中，移植后的生存率和无进展生存率虽然相对较低，但仍然显示出一定的治疗价值。尤其是在2010年后接受第二次移植的患者，其生存率和无进展生存率明显优于2001年至2010年的患者，这可能与以下几个因素有关：一是患者筛选标准的提高，选择那些在初次移植后达到缓解的患者进行第二次移植，从而提高了治疗的针对性；二是移植前的挽救治疗（Salvage Therapy）更加有效，使得部分患者在第二次移植前能够更好地控制疾病，减少复发的风险；三是移植后的免疫抑制方案更加科学，有助于降低GvHD的发生率，同时减少对患者免疫系统的过度抑制，从而降低感染等并发症的风险。

值得注意的是，尽管第二次移植的非复发死亡率较高，但这一现象并非不可克服。在本研究中，感染和GvHD是导致非复发死亡的主要原因，这提示我们需要在移植前和移植后采取更加积极的预防和干预措施。例如，加强患者在移植前的感染预防，提高移植后的免疫支持，以及优化GvHD的管理方案，都是降低非复发死亡率的重要途径。此外，随着新型药物和治疗技术的不断发展，如CAR-T细胞疗法的引入，可能为第二次移植的患者提供更多的治疗选择，从而进一步提高生存率。

总体而言，第二次异基因移植在治疗某些血液系统疾病方面具有一定的潜力，但其应用仍然面临诸多挑战。特别是在资源有限的地区，如何在保证治疗效果的同时，减少并发症的发生，是当前医学界需要解决的问题。未来的研究应进一步探索第二次移植的适应症、供体选择、预处理方案优化以及GvHD的预防和管理策略，以期为更多患者提供有效的治疗方案。同时，加强国际合作，推动资源和技术的共享，也将有助于提高第二次移植在拉丁美洲等地区的可及性和治疗效果。