《Disease-a-Month》：Chondrocalcin: Insights into its regulation and multi-function in cartilage and bone
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软骨基质中Ⅱ型胶原蛋白（COLⅡ）的正常表达对骨骼发育、力学性能及修复至关重要。研究证实，COLⅡ前肽加工酶切割产生的chondrocalcin不仅作为合成标志物，还通过调控热休克蛋白47（HSP47）和金属蛋白酶（MMPs）活性影响胶原组装与基质代谢。COL2A1基因编码的chondrocalcin域突变可导致SEDC、PLSD-T等严重骨骼疾病，其机制涉及异常胶原三聚体形成和分泌障碍。治疗需结合基因编辑与靶向药物研发，如NF-κB/MAPK通路调控。
作者：朱文莎、赵子龙、于文伟、曲琳琳、朱晨辉
单位：西北大学化学工程学院，教育部西部资源创新医学绿色制造工程研究中心，中国西安 710069
摘要
II型胶原（COLⅡ）是软骨基质的主要成分，存在于玻璃体、软骨、骨骼和其他骨骼结构中。因此，COLⅡ的正常表达对软骨的正常发育、线性生长、机械性能和自我修复能力至关重要。软骨钙素（chondrocalcin）作为II型前胶原的C端肽，不仅是COLⅡ合成的标志物，也是软骨中含量最丰富的多肽之一。本研究探讨了软骨钙素在COLⅡ合成中的关键作用，并全面分析了其在软骨和骨骼相关疾病中的调控机制和多种功能。研究结果表明，COL2A1基因中编码软骨钙素的区域发生突变会直接影响软骨和骨骼的发育。
引言
人体内已鉴定出29种类型的胶原（Guo等人，2024年）。胶原具有独特的三螺旋结构，由三条螺旋状多肽链组成，这种结构赋予了其卓越的机械强度和稳定性，对组织完整性至关重要（Zhao等人，2023年；Gelse等人，2003年；Tang等人，2022年）。在骨骼组织中，I型胶原提供抗机械应力的拉伸强度（Shoulders和Raines，2009年），其纤维组织结构支持结缔组织的功能（Ricard-Blum，2011年），并调节细胞与基质的相互作用（Fratzl，2008年）。不同类型的胶原具有不同的功能：I型和III型胶原促进伤口愈合（Hwang等人，2021年；Yang等人，2004年），IV型胶原抑制血管生成（Nyberg等人，2008年），XIV型胶原维持肺功能（Nizamoglu等人，2023年），XIX型胶原调节心脏结构（Sadri等人，2022年）。胶原在药物工程、食品加工、生物材料和医学美容领域得到了广泛应用（Li等人，2022年、2024年；Di Martino等人，2022年；Han等人，2024年）。
在这些胶原中，II型胶原（COLⅡ）在人体中具有特殊的重要性。它促进干细胞的分化，主要存在于弹性中等到低的坚韧组织中，如软骨和骨骼（Raynauld等人，2008年；Handa等人，2021年）。因此，COLⅡ的正常表达对软骨和骨骼的正常胚胎发育、线性生长、机械功能和自我复制能力至关重要（Shahrajabian和Sun，2024年；Peng等人，2021年；Kambic和McDevitt，2005年）。COL2A1基因中编码胶原α-1(II)链的突变与多种骨骼疾病相关，包括先天性脊椎骨骺发育不良（SEDC）（Cole等人，1993年）、Torrance型扁平脊椎骨致死性骨骼发育不良（PLSD-T）（Zankl等人，2005年）、股骨头缺血性坏死（ANFH）（Kannu等人，2011年）、常染色体显性遗传性视网膜脱离（DRRD）（Richards等人，2005年）和脊椎周围发育不良（SPD）（Zankl等人，2004年）。这些疾病统称为II型胶原病，可能导致严重的健康问题或围产期死亡。
1986年，Michel Van der Rest首次提出“软骨钙素与II型前胶原的C端肽相同”的观点（Van der Rest等人，1986年）。在COLⅡ的自组装过程中，前胶原C蛋白酶能够精确识别并切割软骨钙素，使其在生物体内独立存在（Cui等人，2023年）。软骨钙素通过多种方式调节COLⅡ的组装。在分子水平上，它与热休克蛋白47（HSP47）等伴侣蛋白结合（Nagata等人，1998年；Nagai等人，2000年；Taguchi等人，2011年），有助于胶原链的正确折叠和组装。此外，它还通过调节基质金属蛋白酶（MMPs）的活性来影响细胞外基质（Birkedal Hansen等人，1993年），从而确保COLⅡ纤维的正确组织和更新。
假设COL2A1基因中编码软骨钙素的区域突变是II型胶原病（包括SEDC、PLSD-T和SPD）的主要诱因（Zhang等人，2021年；Lee和Choi，2018年；Zankl等人，2004年）。软骨钙素也被提出作为风湿性疾病的治疗靶点（Beard等人，1980年；Boissier和Fournier，1994年）。在风湿性滑膜中，升高的软骨钙素水平会与成纤维细胞和巨噬细胞上的ILK受体结合，可能激活NF-κB/MAPK通路并上调促炎细胞因子（Pietrosimone等人，2017年；Coppelman等人，2020年）。多项研究表明（Niki等人，2012年；Romero-Sanchez等人，2010年；Gabusi等人，2018年），随着风湿症状的改善，软骨钙素水平会下降。
本研究旨在通过探讨软骨钙素在COLⅡ合成中的关键作用及其在这些疾病中的调控功能，全面阐明其在软骨和骨骼相关疾病中的重要性。鉴于编码软骨钙素的基因突变对软骨和骨骼生长的重要影响，并基于对软骨钙素的深入理解，我们希望提出针对骨骼组织相关疾病的潜在预防和治疗策略。
COLⅡ的基本结构
COLⅡ由三条相同的α1链组成，形成同源的三聚体。合成后，其氨基和羧基末端在细胞外被特定酶切割，生成成熟的COLII。人类COL2A1基因位于12号染色体上，全长约31 kb，包含54个外显子（参见NCBI网站）。其编码区（4464 bp）编码一个1487个氨基酸的多肽，包含四个结构域：一个信号肽、一个N端前肽（含有VWFC结构域）。
由II型前胶原软骨钙素突变引起的疾病
II型胶原疾病的特点是软骨和骨骼的发育缺陷，主要源于COL2A1的表达异常（Nishimura等人，2005年；Freisinger等人，1996年；Barat-Houari等人，2016年）。这些疾病的严重程度各不相同，从轻微的骨骼发育不良到围产期死亡都有可能，具体取决于突变位置及其对胶原结构的影响（Carter和Raggio，2009年）。主要亚型包括先天性脊椎骨骺发育不良（SEDC）等。
疾病治疗前景
为了解决由编码软骨钙素的基因突变或表达异常引起的软骨和骨骼相关疾病，需要制定个性化的治疗计划。这些治疗计划应结合早期预防措施，并通过全面的体外和体内测试进行验证。这样的方法将为未来有效临床治疗的发展带来重大进展。
结论
通过阐明COLⅡ在生物体内的合成过程，可以明确软骨钙素在决定COL2A1的正常翻译和转录、COLⅡ的正确三螺旋空间结构及其功能的正常表达方面起着关键作用。COL2A1基因中编码软骨钙素的区域发生突变会导致异常胶原链和COLⅡ三聚体的形成。因此，软骨钙素向细胞外空间的分泌会受到抑制或出现异常。
作者贡献声明
朱文莎：撰写——初稿，概念构思。
赵子龙：撰写——审稿与编辑。
于文伟：指导。
曲琳琳：指导。
段志光：指导。
朱晨辉：指导。
范代迪：指导，资金获取。
致谢
本工作得到了国家重点研发计划（2019YFA0905200）的支持。
