《Disease-a-Month》：Emerging role of alternative splicing in oral and maxillofacial development
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RNA剪接调控口颌面发育及异常导致腭裂、牙本质发育异常的机制研究。
傅胤宇|杨波|赖玲|何俊|李新竹|侯金
南方医科大学南方医院口腔科，广州，510080，中国
摘要
在前体信使RNA（pre-mRNA）中切除内含子并随后连接外显子是真核基因表达的基本机制。可变剪接（AS）作为一种强大的放大因子，能够增加来自单一基因位点的蛋白质异构体的多样性，从而增强蛋白质组的多样性。pre-mRNA剪接调控框架的紊乱与多种病理状况有关。口腔和颌面形态发生是一个由胚胎发育期间复杂的分子相互作用调控的多方面过程，也容易受到可变剪接的影响。在这个关键发育窗口期内，负责可变剪接的成分出现异常或功能障碍可能导致颅面结构的异常。在这篇学术综述中，我们重点探讨了RNA剪接在口腔和颌面发育中的重要作用。特别是，我们关注了导致非综合征性或综合征性腭裂和釉质发育异常的剪接失调案例。深入理解RNA剪接成分及其在口腔和颌面发育中的潜在下游效应器可能为产前诊断提供宝贵的见解。
引言
可变剪接（AS）是一种关键的转录后机制，它显著扩展了有限的基因库所产生的蛋白质多样性，在发育过程中对细胞功能的时空调控起着至关重要的作用。尽管AS的一般原理及其在某些发育过程（如心脏发生）中的作用已经明确，但其在口腔和颌面（OMF）发育中的具体贡献仍是一个新兴且快速发展的研究领域（Baralle和Giudice，2017）。AS的失调越来越多地与一系列发育病理相关，最近的研究开始揭示其在颅面形态发生中的关键但此前被低估的功能。例如，上皮剪接调节蛋白1（ESRP1）等关键剪接调节因子的突变现在已知会导致通过异常剪接Fibroblast Growth Factor Receptor 2（Fgfr2）等靶标而引发唇裂和腭裂（Lee等人，2020）。口腔面部结构的发育依赖于AS提供的精确分子控制（Chai等人，2000；Feng等人，2009）。这篇学术综述旨在阐明AS在OMF发育中的这一新兴认识。我们特别关注导致非综合征性或综合征性腭裂和釉质发育异常的剪接失调案例，因为这些领域体现了人们对AS影响日益增长的认识。通过综合现有知识，我们旨在强调进一步研究AS机制的重要性，这有望揭示新的病理机制并改进OMF疾病的产前诊断策略。
可变剪接的机制
一般来说，真核细胞中的基因调控遵循分子生物学的中心法则。pre-mRNA来源于包含内含子和外显子的DNA序列，随后经过RNA加工在细胞核内生成成熟的mRNA。这种成熟的mRNA随后被输出到细胞质中，翻译成执行细胞功能的功能性蛋白质。AS是一种复杂的转录后调控机制，它协调选择性地包含或
腭部发育中的可变剪接
腭部发育是一个高度复杂且动态调控的多阶段生物过程，核心是腭架的方向性生长、融合和组织重塑。这一过程的顺利完成依赖于上皮-间充质转化（EMT）的精确调控，涉及细胞迁移、程序性凋亡和定向增殖的协调作用，以建立腭部的结构完整性。当前的研究表明，几个
釉质发育中的可变剪接
釉质生物发生是一个复杂的过程，源于蛋白质基质和矿化现象之间的相互作用。在釉质形成过程中，可变剪接的釉质生成蛋白变体受到了大量的学术关注。位于X和Y染色体上的Amel基因包含七个外显子，从外显子2翻译到外显子7（Salido等人，1992；Veis，2003）。这个
腭部和釉质发育中的可变剪接
Hay-Wells综合征（HWS）是一种外胚层发育不良的典型代表，其特征是先天性眼睑粘连、唇裂和腭裂以及釉质发育不全（Zheng等人，2019）。研究发现，TP63基因在无菌α基序域的突变是HWS的主要原因（Fomenkov等人，2003）。在人类中，TP63基因产生两种对立的异构体：全长激活型（TA）异构体在某些Burkitt淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞中表达结论
口腔和颌面发育的复杂调控受到多种因素的影响，其中可变剪接在调节生物功能方面起着核心作用。最近利用全基因组转录组分析的研究揭示了RNA剪接过程对腭部和釉质形态发生的贡献，这些贡献此前被低估了。在可变剪接过程中，顺式作用元件、反式作用元件和其他剪接体组分的紊乱
CRediT作者贡献声明
傅胤宇：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，验证，资源收集，方法学设计，数据管理。杨波：撰写 – 审稿与编辑，监督，软件使用。赖玲：软件使用。何俊：软件使用。李新竹：撰写 – 审稿与编辑，验证，监督，资金获取，概念构思。侯金：撰写 – 审稿与编辑，验证，监督，项目管理，资金获取，概念构思。
数据可用性
由于本研究中未生成或分析任何数据集，因此不适用数据共享。
资助
本工作得到了国家自然科学基金（资助编号：81971902）和广州市科技项目（资助编号：202201011059）的支持。资助者分别为侯金和李新竹。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（资助编号：81971902）和广州市科技项目（资助编号：202201011059）的支持。
