通过分子内Hosomi–Sakurai反应合成苯氧基噻唑时路易斯酸作用机制的密度泛函理论（DFT）研究

《Asian Journal of Organic Chemistry》：DFT Study on the Role of Lewis Acids in Benzoxasilole Synthesis Via Intramolecular Hosomi–Sakurai Reaction

该研究通过计算化学方法揭示了Lewis酸催化的内酯Hosomi-Sakurai反应的机制，发现反应分三步进行：首先形成环状非经典阳离子，随后发生构象重排和硅氧键形成，最终生成苯氧硅烷。比较不同Lewis酸（如BF3、TiCl4、GaCl3）的催化效果，指出B(CF5)3因中间体不稳定和高能垒无效，AlCl3计算有效但实验中可能受溶解性限制。

　　在有机化学领域，Hosomi–Sakurai反应作为一种重要的碳-碳键形成方法，广泛应用于合成具有复杂结构的生物活性分子和药物分子。这一反应通常涉及醛类化合物与烯基硅烷之间的反应，通过特定的催化剂促进形成环状结构，如苯并氧硅唑（benzoxasilole）。然而，尽管该反应在实际应用中展现出巨大的潜力，关于其反应机理的理论研究却相对有限，尤其是在涉及内源性反应体系时。因此，本研究通过计算化学的方法，对Lewis酸催化的内源性Hosomi–Sakurai反应进行了深入的机制分析，特别是针对一种特殊的底物——对位烯丙基硅烷苯甲醛（*o*-allylsilyl benzaldehyde，标记为1）的反应过程。该研究不仅揭示了反应的关键步骤，还探讨了不同Lewis酸对反应活性的影响，为未来催化剂的设计和反应条件的优化提供了理论依据。

在实际的合成应用中，Hosomi–Sakurai反应因其能够高效地生成具有特定立体化学结构的环状化合物而受到重视。然而，这一反应的高效性往往依赖于合适的催化剂，特别是Lewis酸。Lewis酸因其能够活化醛类底物的羰基氧原子，从而促进烯基硅烷与醛之间的反应，形成新的碳-碳键。研究表明，不同的Lewis酸对反应的影响各异，这与它们的结构和电子特性密切相关。因此，本研究选择了几种典型的Lewis酸，如BF?·OEt?、TiCl?、TiF?、Al?Cl?和GaCl?，作为潜在的催化剂，并通过计算化学手段对其催化效果进行了评估。

研究团队采用密度泛函理论（DFT）计算方法，结合溶剂效应模型，对反应过程进行了系统的能量分析和几何结构研究。计算结果显示，反应遵循一种分步的机制，其中第一步是碳-碳键的形成，生成一个非经典的双环阳离子中间体。这一中间体中，正电荷并非仅集中在碳原子上，而是部分地分布在硅原子上，表明其具有一定的超共轭效应。这种非经典的阳离子结构在反应过程中起到关键作用，为后续的反应步骤提供了稳定性。随后，中间体经历构型重排，硅-碳键断裂，同时硅-氧键形成，最终生成目标产物——苯并氧硅唑（标记为2）。值得注意的是，这一过程中涉及到的各个步骤的能量变化和过渡态特征，为理解催化剂的作用机制提供了重要线索。

研究还发现，不同的Lewis酸对反应的各个步骤具有不同的影响。例如，使用BF?作为催化剂时，反应的初始碳-碳键形成过程具有较低的活化能，约为14.7 kcal/mol，这使得该反应在室温下即可进行。然而，当使用B(C?F?)?时，其催化效果却不如BF?。计算结果表明，B(C?F?)?的催化效率较低，这可能是由于其较高的空间位阻导致的。具体而言，在B(C?F?)?催化下，形成的中间体（INT1b）比另一种中间体（INT1b_out）的能量高出约2.0 kcal/mol，这表明该中间体的稳定性较差，可能无法有效地进行后续的反应步骤。此外，B(C?F?)?催化下的硅-氧键形成过程具有较高的活化能（13.0 kcal/mol），这进一步限制了其催化效率。因此，B(C?F?)?的低效性可能与其结构特性以及中间体的不稳定性有关。

相比之下，TiCl?作为催化剂时，其催化效果较为理想。计算结果显示，TiCl?催化的反应具有较低的活化能，尤其是在硅-氧键形成步骤中，活化能仅为2.1 kcal/mol，这表明该催化剂能够有效促进反应的进行。此外，TiCl?催化的反应过程中的中间体（INT1c_out）表现出较高的稳定性，这使得整个反应路径更加可行。然而，当使用TiF?作为催化剂时，反应的活化能显著增加，且形成的中间体（INT1d_out）具有较高的能量（+11.2 kcal/mol），这可能与TiF?的聚合倾向和其在非配位溶剂中的溶解性有关。TiF?的高活化能和不稳定中间体导致其催化效率较低，因此在实际应用中并不推荐。

对于Al?Cl?和GaCl?这两种催化剂，研究团队也进行了详细的分析。计算结果表明，Al?Cl?催化的反应过程具有较低的活化能，尤其是在初始的碳-碳键形成步骤中，其活化能比BF?催化的反应低约1.4 kcal/mol。此外，Al?Cl?催化的反应在构型重排和硅-氧键形成过程中也表现出较低的活化能，这表明其具有较好的催化效果。然而，实验研究显示，AlCl?作为催化剂时，其效率较低，这可能与AlCl?在非配位溶剂中的溶解性差有关。因此，尽管计算结果显示Al?Cl?具有较好的催化潜力，但在实际操作中，AlCl?的低效性可能源于其在特定溶剂中的行为，而非其自身的化学性质。

GaCl?作为一种新型的Lewis酸催化剂，其在本研究中的表现令人瞩目。计算结果显示，GaCl?催化的反应过程具有较低的活化能，尤其是在初始的碳-碳键形成步骤中，其活化能仅为13.3 kcal/mol，略低于BF?催化的反应（14.7 kcal/mol）。此外，GaCl?催化的反应在构型重排和硅-氧键形成过程中也表现出较低的活化能，分别为2.9 kcal/mol和2.2 kcal/mol。这些结果表明，GaCl?可能是一种有效的催化剂，能够促进内源性Hosomi–Sakurai反应的进行。然而，目前关于GaCl?在该反应中的应用仍处于理论预测阶段，需要进一步的实验验证。

本研究的另一个重要发现是，反应的各个步骤的能量变化与催化剂的结构密切相关。例如，不同Lewis酸对反应的初始碳-碳键形成步骤的影响差异显著，这与它们的电子特性、空间位阻以及对底物的活化能力有关。此外，中间体的稳定性也是影响反应效率的关键因素。通过计算不同催化剂下的中间体能量，研究团队能够更准确地评估其催化效果，并为未来的催化剂设计提供理论支持。

总的来说，本研究通过计算化学的方法，对Lewis酸催化的内源性Hosomi–Sakurai反应进行了系统分析，揭示了反应的关键步骤和催化剂的作用机制。研究结果表明，BF?、TiCl?和GaCl?等催化剂在该反应中表现出较好的催化效果，而B(C?F?)?和TiF?的低效性可能与其结构特性和溶剂行为有关。这些发现不仅有助于理解该反应的机理，也为未来催化剂的选择和反应条件的优化提供了重要的理论依据。此外，研究团队还指出，进一步的实验研究对于验证这些理论预测具有重要意义，特别是在探索GaCl?在实际应用中的潜力方面。