铁催化糖烯环氧化物的高立体特异性糖基化反应：克服空间位阻与电子缺陷挑战的新策略

本刊推荐：本文报道了一种铁催化、高立体特异性糖基化新方法，有效解决了糖烯环氧化物（glycal epoxides）与空间位阻二级受体（hindered secondary acceptors）及葡萄糖醛酸酯环氧化物（glucuronic ester epoxides）反应中的立体选择性控制难题。该策略通过SN2型途径实现广泛底物适用性，为复杂聚糖（glycans）和糖胺聚糖（GAGs）的合成提供了强大工具。

　　

引言

复杂碳水化合物在生命过程中扮演重要角色，但其合成仍面临巨大挑战。糖烯环氧化物（1,2-无水糖）虽不参与多糖生物合成，但理论上可通过迭代立体特异性糖基化快速组装复杂聚糖。早期Schuerch和Danishefsky的开创性研究证明了该策略在复杂糖链构建中的潜力，并催生了多种糖基化方法的发展。然而，现有方法对大多数空间位阻二级糖受体效果不佳，常导致不可逆的环氧化物分解和S_N1型糖基化副反应，产生难以分离的非对映异构体混合物且产率低下。此外，这些方法主要适用于富电子糖烯环氧化物，对缺电子的葡萄糖醛酸酯环氧化物（糖胺聚糖合成关键砌块）无效。另一种通过邻基参与实现糖基化的策略虽取得显著成功，但在缺电子糖供体与位阻受体反应中常出现立体选择性下降的问题，且对葡萄糖醛酸酯供体的活化效率低。

结果与讨论

研究团队以葡萄糖胺（GlcN）-α-1,4-葡萄糖醛酸（GlcA）衍生的糖烯为模型底物进行催化剂筛选。发现传统的布朗斯特酸和路易斯酸催化剂大多引起环氧化物分解，而Danishefsky报道的化学计量ZnCl₂方法仅得到中等产率和非对映选择性（dr: 4.3:1）。意外发现铁(III)卟啉三氟甲磺酸盐催化剂（如Fe(OEP)OTf和血红素衍生的催化剂）能高效促进立体特异性糖基化反应，获得dr >20:1的单一异构体。

该方法展现出广泛的底物适用性：

1. 1.
   葡萄糖醛酸酯环氧化物：与伯仲受体反应均获得优异dr（10:1至>20:1），包括海洋寡糖中的6-脱氧受体
2. 2.
   富电子葡萄糖烯环氧化物：使用配位性更强的磺酸根铁催化剂（如1e-1f）可实现与位阻仲受体的高立体选择性反应（dr 13:1至>20:1），成功构建以往难以获得的β-1,4-糖苷键
3. 3.
   半乳糖烯：可与葡萄糖和木糖衍生的空间要求高的受体反应（dr 10:1至>20:1）

二糖基糖烯的拓展研究进一步证明了方法的合成效用：

• •
  GlcN-α-1,4-GlcA衍生物（硫酸乙酰肝素结构单元）与位阻受体高效连接（dr >20:1）
• •
  与丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸甲酯的反应均获得单一非对映体
• •
  GlcN-β-1,4-GlcA（透明质酸重复单元）与多种仲受体顺利反应
• •
  多种二糖基糖烯（包括GlcN-α-1,3-GlcA、GlcN-α-1,3-Glu等）均能与位阻受体连接
• •
  胆固醇作为甾体受体的成功应用为立体选择性皂苷合成提供新途径

合成应用方面：

1. 1.
   黏蛋白型糖基化：通过铁催化糖烯1,2-顺式氨基糖基化快速构建核心1结构
2. 2.
   蛋白聚糖合成：采用铁催化迭代立体特异性糖基化策略，成功组装四糖片段（1,2-反式糖苷键），该片段是连接糖胺聚糖与核心蛋白丝氨酸残基的桥梁。三步铁催化反应以71-77%的产率获得dr >20:1的产物

机理研究

动力学研究表明：

• •
  与伯受体的反应速率对催化剂和环氧化物呈一级依赖，对受体呈零级依赖
• •
  与仲受体的反应速率对催化剂、环氧化物和受体均呈一级依赖
• •
  竞争实验表明伯受体与铁催化剂配位，降低了活性催化剂浓度

提出机理假设：铁(III)卟啉三氟甲磺酸盐催化剂（I）可与伯糖受体配位形成复合物II，降低活性催化剂浓度；仲受体因位阻难以配位。催化剂I与糖烯α-环氧化物形成催化剂-环氧化物复合物III（C1─O键显著伸长），可能通过S_N2途径与糖受体反应生成中间体V，经质子转移得糖基化产物VI。

结论

本研究开发的铁催化高立体特异性糖基化方法，有效解决了现有糖烯环氧化物糖基化方法的局限性，克服了空间位阻受体和缺电子葡萄糖醛酸酯环氧化物的反应难题。机理研究揭示了其独特的S_N2型糖基化机制。该方法为糖胺聚糖组装提供了强有力的合成工具。