纳米颗粒介导的降钙素样受体持续性内体信号拮抗策略显著增强并持久缓解口腔癌疼痛

本研究发现CGRP（降钙素基因相关肽）通过其受体CLR/RAMP1在施万细胞（Schwann cells）内体区室（endosomes）介导持续性疼痛信号。研究创新性采用纳米颗粒（NPs）封装拮抗剂Olcegepant（OCP），通过Flash NanoPrecipitation技术实现药物缓释与内体靶向递送，显著延长了口腔癌疼痛模型的镇痛持续时间，为替代阿片类药物治疗难治性癌痛提供了新策略。

　　

Highlight

通过开发新型分裂荧光素酶BRET（生物发光共振能量转移）检测技术追踪CLR/RAMP1信号体形成，我们发现CLR/RAMP1信号传导涉及施万细胞中多个亚细胞区室，并在早期内体（early endosomes）中观察到持续的下游信号传导。施万细胞作为纳米颗粒的新型细胞靶点，其内体共定位特性为靶向给药提供了理论基础。

Activation of CLR at the plasma membrane and in early endosomes

为探究CGRP是否触发关键信号效应器的内化作用，我们在HEK293T细胞中共同表达Myc-CLR和HA-RAMP1，并通过免疫荧光共聚焦显微镜进行定位。在基础状态下，CLR与RAMP1共定位于细胞膜。CGRP（100 nM，15分钟）可诱导CLR与RAMP1快速重新分布至亚细胞区室（图1A），这与既往研究中观察到的内体定位现象一致。CLR的内化作用进一步……

Conclusion

我们的研究结果强调，CLR/RAMP1是抑制口腔癌相关伤害性感受的重要靶点，而纳米医学策略是一种充满前景的治疗手段。通过新型分裂荧光素酶BRET assay追踪CLR/RAMP1信号体形成，我们证明CLR/RAMP1信号传导涉及施万细胞中多个亚细胞区室，并在早期内体中观察到持续的下游信号传导。施万细胞作为纳米颗粒的新型细胞靶点……