靶向GPC3的新型NANOBODY? T细胞衔接器SAR444200的临床前研究突破：为实体瘤治疗开辟新路径

来自赛诺菲研究院的研究人员针对GPC3阳性实体瘤治疗难题，开发出新型抗GPC3/TCRαβ双特异性NANOBODY? T细胞衔接器SAR444200。该分子在纳摩尔至皮摩尔水平显示双重靶向能力，可在体外诱导T细胞依赖性细胞毒性（TDCC），并在肝癌异种移植模型中实现0.7mg/kg剂量下的完全肿瘤消退。非人灵长类研究中表现出8mg/kg的良好耐受性，为拓宽TCE药物治疗窗口提供重要候选方案。

　　

研究人员通过开发新型抗GPC3（Glypican-3）NANOBODY? T细胞衔接器（T-cell engager, TCE）SAR444200，实现了T细胞受体αβ（TCRαβ）与肿瘤细胞表面GPC3抗原的双重靶向。该分子以纳摩尔至皮摩尔级亲和力分别结合TCRαβ和GPC3，在体外实验中针对不同GPC3表达水平的人肿瘤细胞系展现出皮摩尔级效价的T细胞依赖性细胞毒性（TDCC）。在免疫缺陷小鼠的人源肝癌细胞系（HuH-7和HepG2）异种移植模型中，0.7mg/kg起始剂量即可引发完全肿瘤消退。非人灵长类探索性研究显示，静脉给药剂量达8mg/kg时仍具有良好的耐受性，且在整个测试剂量范围内呈现超剂量比例清除特性与剂量比例性最大血药浓度。这种基于抗TCRαβ结构的NANOBODY? TCE技术平台，为拓展T细胞衔接类药物的治疗窗口提供了新的开发策略。