综述：前列腺素信号在胚胎植入和蜕膜化中的作用

本综述系统阐述了前列腺素(PGs)及其合成酶（COX-1/COX-2）与受体(如EP2/EP4)在胚胎植入和蜕膜化中的关键作用，揭示了PGs与溶血磷脂酸(LPA)信号的交互机制，为不孕症治疗提供了新靶点。

　　

胚胎植入与随后的蜕膜化是建立健康妊娠的关键过程，但其分子机制尚未完全阐明。前列腺素(PGs)作为由花生四烯酸通过环氧化酶(COX)途径合成的生物活性脂质，已被证明在植入过程中起重要调节作用。

植入和蜕膜化作为治疗不孕的关键步骤

全球约15%的夫妇面临不孕问题。尽管辅助生殖技术(如IVF-ET)能够产生高质量胚胎，但仍有40%-50%的案例植入失败。子宫内膜容受性异常是导致植入失败的主要原因，因此理解植入机制对于改善不孕治疗至关重要。

COX通路、PG受体信号和PG失活的一般特征

当细胞接受特定刺激时，磷脂酶A₂(PLA₂)从磷脂中释放花生四烯酸(AA)，AA作为COX-1和COX-2的底物产生PG前体PGH₂。PGH₂通过细胞特异性表达的末端PG合酶迅速转化为五种类型的PGs和血栓烷。20世纪90年代初COX-2的发现引发了对该同工酶在女性生殖过程中作用的研究热潮。

环氧化酶在植入和蜕膜化中的作用

COX-2在卵巢卵泡中受促性腺激素诱导高表达，在子宫中于植入期(第4.0-4.5天)在腔上皮(LE)中诱导表达，随后在植入位点(IS)周围的基质细胞中表达。研究表明COX-2缺陷小鼠表现出植入和蜕膜化异常，而COX-1缺陷小鼠仅显示轻度繁殖缺陷。最新研究发现两种COX同工酶通过在不同时间点控制不同步骤来促进植入：COX-1来源的PGs在植入前期维持子宫 receptivity，而COX-2来源的PGs直接介导胚胎附着。

PG受体在植入和蜕膜化中的作用

在PG受体家族的八个成员中，EP2和EP4均以PGE₂为天然配体并通过Gs触发cAMP产生，这引起了对其共同生理作用的关注。虽然单敲除PG受体的小鼠未显示植入过程异常，但最近研究发现多种PG受体参与蜕膜化。具体而言，DP/EP4(EP2)受体信号通过cAMP-PKA通路协同促进子宫内膜基质细胞的蜕膜化。这种多受体补偿机制解释了为何单受体缺陷不会导致明显表型。

溶血磷脂酸(LPA)与PG信号在胚胎附着中的相互作用

LPA是一类具有甘油骨架和磷酸极性头基的脂质。当磷脂被PLA₂或PLA₁切割释放脂肪酸时，形成溶血磷脂如溶血磷脂酰胆碱(LPC)，后者通过自分泌运动因子(ATX)的溶血磷脂酶D活性进一步转化为LPA。研究发现LPA通过LPA₃受体抑制COX-2表达和PGE₂产生，从而负调控胚胎附着。LPA₃缺陷小鼠显示COX-2表达上调和胚胎附着加速，表明LPA信号通过抑制PG合成来精确控制植入时机。

其他GPCR信号对蜕膜化的贡献

除PG受体外，Gs偶联的腺苷A2b受体在子宫中高表达，并被证明在妊娠早期子宫内膜中表达，可能通过cAMP信号参与蜕膜化调节。这表明多种Gs偶联受体可能共同确保蜕膜化过程的稳健性。

从啮齿类动物研究到人类生殖中PG作用的相关性

虽然目前关于PGs在人类植入和蜕膜中作用的证据有限，但已有有趣发现。人类子宫内膜组织原代培养系统分析表明，孕酮处理诱导蜕膜化过程（以催乳素分泌为标志）中PG受体EP2表达上调，同时细胞内cAMP增加和PKA激活。使用EP2/EP4双重拮抗剂可抑制这些反应，表明PGE₂-EP2/EP4-cAMP信号轴在人类蜕膜化中同样重要。

展望与结论

自1997年首次报道COX-2缺陷小鼠出现植入和蜕膜化异常以来，对其中分子机制的研究已持续25余年。2024年研究最终阐明了两