综述：强直性脊柱炎中的抗耗竭CD8+ T细胞：一个三轴模型的提出

本综述系统探讨强直性脊柱炎（AS）中CD8+ T细胞抵抗经典耗竭程序的新机制。作者提出由间歇性TCR刺激、代谢适应与IL-15/CD28共刺激构成的三轴模型，阐释这些细胞如何维持效应功能并驱动慢性炎症。该模型为AS免疫病理提供新视角，并为靶向PD-1+TOX? T细胞的治疗策略奠定理论基础。

　　

引言

强直性脊柱炎（AS）是一种慢性免疫介导的疾病，以持续性关节炎症和异常骨重塑为特征。尽管慢性抗原暴露通常诱导终末耗竭，但新证据表明AS中部分CD8⁺ T细胞在表达程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的同时逃避了经典耗竭程序。这些抗耗竭细胞保留效应功能，可能促进持续性组织炎症和结构损伤。

经典CD8⁺ T细胞耗竭模型

在慢性感染或癌症中，持续抗原暴露阻止CD8⁺ T细胞进入静息状态或形成长寿命记忆，反而驱动它们进入功能受限的“耗竭”状态。经典耗竭的CD8⁺ T细胞共表达多个抑制性受体（如PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3），下调记忆相关分子（如IL-7Rα和CD62L），显示增殖能力降低，并经历效应功能的层级性丧失（依次失去产生IL-2、TNF-α和IFN-γ的能力）。转录因子TOX被确定为诱导和巩固耗竭程序的关键——在其缺失的情况下，慢性感染中的CD8⁺ T细胞无法建立稳定的耗竭表型。

AS中的非经典耗竭CD8⁺ T细胞

本综述使用“抗耗竭”指代那些（i）表达一个或多个检查点受体（最常见的是PD-1）、（ii）未能启动经典的TOX驱动耗竭程序（TOX低表达或不表达，同时保留TCF7/效应模块）、（iii）保留细胞毒功能和增殖潜力的CD8⁺ T细胞。在AS中，研究发现PD-1^high CD8⁺ T细胞低表达或不表达TOX，并保留效应功能，包括在病变部位的克隆扩增，这符合抗耗竭的操作标准。这些细胞倾向于在病变组织（如AS关节的滑膜）中积聚，与通常富集于次级淋巴器官的经典耗竭T细胞形成对比。

潜在分子机制：TCR轴、代谢轴和IL-15/CD28轴

TCR信号轴

TCR信号的强度和模式是T细胞命运的主要决定因素。在AS中，自身抗原引发的炎症可能与生物力学应激和肠道微生物组密切相关，而非均匀持续存在。生物力学应激不仅产生局部损伤相关分子模式（DAMPs）刺激驻留T细胞，还在HLA-B27转基因大鼠中通过机械负荷下的抗原释放放大炎症。间歇性抗原暴露可能允许表观遗传重置或记忆分化，从而避免持续的NFAT驱动TOX诱导。

代谢重编程轴

T细胞的代谢状态是决定其功能和命运的关键内在因素。耗竭T细胞通常表现代谢功能障碍：线粒体质量和功能减少，氧化磷酸化受损，以及过度依赖糖酵解且能效降低。相反，抗耗竭T细胞群倾向于维持更好的线粒体功能和代谢灵活性。在AS发炎关节中，同时存在的炎症信号，特别是来自IL-15和CD28介导的共刺激，似乎能维持Akt/mTOR信号传导，从而保留葡萄糖摄取能力和线粒体功能。

IL-15/CD28共刺激轴

在发炎的AS关节中，先天免疫和基质细胞产生丰富的常见γ链细胞因子（如IL-7、IL-15）并表达共刺激配体（如CD80/86），为T细胞提供“信号3”细胞因子支持和共刺激。IL-15尤其能通过STAT5和mTOR途径促进CD8⁺ T细胞存活和增殖，而不诱导明显的耗竭或激活诱导细胞死亡。持续的CD28/B7共刺激是维持T细胞功能的另一个关键因素。PD-1的抑制作用很大程度上是通过削弱CD28信号来实现的；因此，如果炎症环境中的抗原呈递细胞（APCs）持续提供CD28共刺激，则PD-1信号传导的抑制效果会部分抵消，从而允许T细胞保留一定程度的效应活性。

三途径整合：统一模型

我们提出了一个机械整合模型，其中AS中CD8⁺ T细胞的抗耗竭表型源于三个轴的协同影响：持续但间歇性的TCR engagement、代谢弹性和通过IL-15和CD28的补偿性共刺激。这三元结构在促耗竭线索和功能维持信号之间形成了调节平衡。

当这些抗耗竭信号共同占优时，CD8⁺ T细胞呈现“副耗竭”或“功能未耗竭”状态——其特征是表面表达抑制性受体但缺乏TOX驱动的表观遗传重编程。这些细胞保持强大的细胞毒性、效应功能和克隆持续性，从而成为AS中炎症和组织损伤的长期贡献者。

与AS中其他免疫途径的整合

将我们的抗耗竭CD8⁺ T细胞模型置于AS发病机制的更广泛背景中，必须考虑其与疾病中其他已知免疫途径的相互作用。AS被理解为多种细胞和分子途径的协调结果，包括T辅助17（Th17）细胞和调节性T细胞（Tregs）之间的失衡、IL-23/IL-17轴（其中3型先天淋巴样细胞（ILC3）是关键贡献者）以及肠道微生物组的失调连同肠上皮和血管屏障的损伤。

高度功能性、抗耗竭的CD8⁺ T细胞的存在为这个网络增加了新的维度，并通过多种方式与其他途径相交。这些细胞分泌的IFN-γ和TNF-α可放大炎症并驱动骨重塑。它们可能对Treg介导的抑制表现出敏感性降低。此外，它们通过肠道-关节轴与ILC3和肠道微生物组相互作用，将先天性和适应性免疫联系起来。

模型验证与实验路线

验证此模型需要优先考虑病变部位材料，如滑液、附着点 adjacent组织和骶髂关节活检，并配对外周血作为对照。建议使用单细胞RNA测序结合表面蛋白索引（CITE-seq）来共同测量同一细胞中的转录组和检查点或共刺激蛋白。这能够对抗耗竭进行操作定义：即PD-1^high细胞毒性CD8⁺ T细胞具有保留的效应程序和高TCF7模块评分。空间转录学应用于骶髂关节或附着点切片以定位IL-15、B7配体和抗原呈递生态位。需要进行功能性代谢分析，例如通过细胞外通量分析测量分选的PD-1^high CD8⁺细胞的生物能量学。

AS中的适用性与临床意义

强直性脊柱炎提供了一个独特的免疫学环境，与提出的三轴模型相吻合。HLA-B27的生物学特性和附着点器官结构为局部免疫激活创造了利基；人类附着点含有对白细胞介素-23反应的驻留淋巴细胞和能够产生白细胞介素-17的γδ T细胞，支持部位限制性刺激。肠道-关节轴也很明显：亚临床肠道炎症在脊柱关节炎中常见，附着点的重复生物力学应激提供间歇性危险信号和抗原释放，有利于间歇性和组织限制性的TCR接触，而非均匀、持续的暴露。

理解CD8⁺ T细胞如何抵抗耗竭为AS提出了可测试的治疗策略。Janus激酶（JAK）抑制剂拦截常见γ链细胞因子（包括IL-15）的信号传导，这些细胞因子能为细胞毒性T细胞提供存活和代谢支持；与此机制一致，JAK抑制在轴向脊柱关节炎中显示出临床益处。

未来方向

未来的研究方向包括利用空间转录组学等先进技术验证核心分子机制，绘制这些细胞所在的生态位并识别其维持信号。需要进行分析筛选的PD-1⁺TOX^?细胞的详细表观遗传学分析（如ATAC-seq）以确定其独特的染色质景观并揭示新的调控靶点。必须使用AS相关临床前模型通过遗传或药理学干预确认IL-15/CD28轴和代谢途径的致病作用。

另一个关键目标是确定循环或滑膜抗耗竭CD8⁺ T细胞的频率或功能特征是否可以作为疾病活动性、结构进展或治疗反应的生物标志物。前瞻性的、富含生物标志物的研究应将靶点参与与临床结果联系起来。

该框架还启发了新型治疗策略的开发。未来的方法可以旨在重编程致病性T细胞本身。例如，探索靶向支持轴的方法，如使用IL-15受体拮抗剂，是我们模型的直接应用。或者，旨在治疗性诱导耗竭的策略，可能通过调节关键转录因子（如TOX）的表达或活性，可以提供一种选择性沉默这些致病细胞而不引起广泛免疫抑制的方法。

展望

“CD8⁺ T细胞抗耗竭”的概念框架为理解强直性脊柱炎中持续的免疫激活和结构进展提供了一个新的视角。该理论将CD8⁺ T细胞置于AS免疫病理学的中心，补充了经典的Th17/IL-17轴。虽然先前的模型通常强调HLA-B27错误折叠或先天免疫激活，但我们的综述将HLA-B27重新定位为一种持续的抗原呈递分子，它扩增抗耗竭CD8⁺克隆，从而助长适应性免疫失调。

在治疗方面，抗耗竭的概念鼓励从重振免疫力（如癌症中）转向促进自身反应性CD8⁺ T细胞的受控损耗。诸如驱动TOX/NR4A表达、局部增强PD-1信号传导或破坏IL-15介导的代谢支持等策略，有望选择性沉默这些致病性T细胞而不损害系统性防御。JAK抑制剂已在AS中显示疗效，其部分作用可能是通过减弱维持抗耗竭的细胞因子回路来实现的。

然而，该模型仍然是理论性的，需要进一步的实证支持。未来的研究应剖析抗耗竭CD8⁺ T细胞的表观遗传和代谢特征，阐明它们与骨免疫微环境的相互作用，并在动物模型中评估靶向干预措施。重要的是，培养这种抵抗状态的空间组织和生态位特异性信号值得深入研究。

总之，抗耗竭CD8⁺ T细胞可能构成AS中持续性炎症、结构损伤和免疫治疗 refractory性之间缺失的一环。该框架植根于分子见解和临床观察，不仅可以完善疾病分类学，还可能有助于指导脊柱关节炎下一代免疫调节疗法的开发。