磷酸钙纳米粒子固定的巨噬细胞来源的细胞外囊泡纳米杂化体促进糖尿病患者的骨骼再生

《Advanced Materials》：Calcium Phosphate Nanoparticle-Immobilized Macrophage-Derived Extracellular Vesicle Nanohybrid Facilitates Diabetic Bone Regeneration

糖尿病显著阻碍骨再生，现有组织工程疗法难以改善高血糖引发的炎症微环境导致骨改建失衡。M2巨噬细胞外泌体（M2EVs）虽具有免疫调节和促进干细胞分化的特性，但其稳定性不足且骨诱导能力有限。本研究通过仿生矿化策略，将钙磷（CaP）纳米颗粒原位生长在M2EV表面构建M2EV@CaP纳米杂交系统。CaP纳米壳层通过物理屏障抑制外泌体膜蛋白变性/交联及脂质相变，同时提供生物可利用的钙磷离子库和骨再生信号分子，并在炎症酸性环境下释放。体外实验显示该系统可激活Ca2?-Akt通路，促进M2型巨噬细胞向修复表型极化，并增强干细胞成骨分化能力。体内实验证实经水凝胶递送的M2EV@CaP能显著促进糖尿病大鼠颅骨缺损的骨再生。本研究提出无机纳米颗粒强化生物结构的策略，为复杂病理条件下的外泌体治疗提供新思路。

　　

摘要

糖尿病会显著阻碍骨骼再生，现有的组织工程技术难以改善高血糖引起的炎症微环境，从而导致骨骼重塑失衡。M2型巨噬细胞衍生的细胞外囊泡（M2EVs）具有天然的免疫调节特性，并能促进干细胞分化；然而，由于稳定性较差和骨诱导能力不足，其在糖尿病骨骼再生中的治疗潜力受到很大限制。受生物矿化过程的启发，通过在M2EV表面原位生长无机纳米晶体，开发出一种含有磷酸钙纳米粒子的巨噬细胞衍生小细胞外囊泡纳米杂化体（M2EV@CaP）。在这种纳米杂化体中，化学性质稳定的磷酸钙纳米粒子壳层为M2EV提供了结构保护，通过物理屏障抑制了由膜蛋白变性/交联或脂质相变引起的囊泡聚集。更重要的是，M2EV@CaP为骨骼再生提供了可利用的钙/磷离子库和信号分子，并能在炎症引起的酸性条件下释放这些物质。体外实验表明，M2EV@CaP显著增强了巨噬细胞向修复性M2表型的极化，并通过激活Ca²⁺–Akt信号通路，在高葡萄糖炎症条件下促进干细胞的成骨分化。体内实验中，借助水凝胶递送M2EV@CaP能够通过免疫调节和骨诱导作用显著促进糖尿病大鼠颅骨缺损部位的骨骼再生。本研究提出了一种基于无机纳米粒子强化生物结构的纳米杂化策略，为复杂的病理状况提供了一种有前景的细胞外囊泡治疗方法。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。