追忆皮埃尔·哈诺：一位p53蛋白研究先驱的科学与人文遗产

《CELL DEATH AND DIFFERENTIATION》：The legacy of a gentleman scientist: Pierre Hainaut

本期《细胞死亡与分化》刊发讣告，缅怀国际著名癌症研究学者皮埃尔·哈诺教授。作为p53蛋白研究领域的奠基人之一，他系统阐明了p53 DNA结合域的锌离子调控机制，开创性地对TP53突变进行了流行病学分类，揭示了突变等位基因谱系与肿瘤发生年龄、性别的关联，其发现的p53突变体产生HLA呈递新抗原的机制为癌症免疫治疗提供了新方向。

　　

在癌症研究领域，p53蛋白作为最重要的肿瘤抑制因子之一，其功能调控机制一直是科学家们探索的核心。然而，对于p53基因突变如何影响个体一生中癌症发生发展的规律，以及这些突变是否能够为临床治疗提供新的靶点，仍然是亟待解决的科学问题。2025年10月3日，国际学术期刊《细胞死亡与分化》在线发表了由多位国际知名科学家联合撰写的讣告，追忆了在p53研究领域做出里程碑贡献的皮埃尔·哈诺教授的生平与科学遗产。

为了系统揭示p53突变在癌症发生中的作用，皮埃尔·哈诺教授及其合作者开展了一系列开创性研究。他的科研生涯始于对p53 DNA结合域的基础生物学探索。早期研究首次证实，锌离子对于该结构域的正确折叠和功能协调至关重要，这一发现为理解最常见的TP53突变之一——R175H突变——的致病机制奠定了基础。随着研究的深入，哈诺教授将流行病学方法引入p53研究领域，被誉为“p53流行病学家”。他主导建立了全面的TP53突变数据库，涵盖了自发性和遗传性突变。通过对Li-Fraumeni综合征家族肿瘤类型的系统分析，他对整个p53突变等位基因谱进行了开创性分类，将其从高致病性到亚等位基因功能不全进行了科学划分。

本研究主要基于对临床样本和已有数据库的生物信息学分析、蛋白质结构与功能研究以及免疫学机制探索。研究人员系统收集了Li-Fraumeni综合征患者队列的临床信息与基因数据，运用生物化学方法研究p53 DNA结合域的锌离子依赖性折叠机制，并通过生物信息学工具对TP53突变进行系统分类和功能注释。

p53 DNA结合域与锌离子调控机制

通过蛋白质生物化学研究，发现锌离子是p53 DNA结合域正确折叠和功能执行的必要条件。这一基础发现揭示了p53蛋白结构稳定性的关键调控因素，为理解其失活突变机制提供了分子基础。

TP53突变谱系与肿瘤发生规律

基于大规模突变数据库的分析，成功将p53突变等位基因分为不同致病性类别。研究发现不同类别的突变导致特定的肿瘤发生年龄和类型分布规律，揭示了p53突变与个体生命周期中癌症风险存在的年龄和性别依赖性关联。

p53突变体与新抗原产生

最近的研究发现，某些p53突变体能够产生被HLA分子呈递的新抗原。这一发现建立了p53突变与肿瘤免疫应答之间的直接联系，为开发针对p53突变癌症的免疫治疗策略提供了理论依据。

研究成果的临床转化前景

研究表明，随着能够“拯救”p53突变体功能的首批药物即将进入临床，哈诺教授的科学发现将对癌症治疗产生日益重要的影响。他对于p53突变功能的系统表征为靶向治疗和免疫治疗的发展指明了方向。

皮埃尔·哈诺教授的研究生涯为我们提供了对p53生物学功能的深刻理解。从最初的锌离子调控机制到最终的免疫新抗原发现，他的工作构建了一个完整的科学体系，将基础分子生物学与临床肿瘤学紧密连接。他对p53突变进行的系统性分类和功能表征，不仅解释了Li-Fraumeni综合征等遗传性癌症的发病规律，更重要的是为精准医疗时代的癌症治疗开辟了新途径。随着p53靶向药物的临床开发，他的科学遗产将继续指导未来癌症研究的方向，激励新一代科学家探索癌症治疗的创新策略。