累及上呼吸道的黏膜天疱疮：病例系列分析与文献综述

《Medicine》：Mucous membrane pemphigoid involving the upper respiratory tract: A case series and literature review

上呼吸道黏膜天疱疮4例分析及17篇文献综述显示，该病早期易与咽炎、哮喘等混淆，常以鼻塞、异物感、咳嗽等症状首发，病理确诊依赖DIF检测（IgG/C3/IgM沉积）及黏膜活检，糖皮质激素联合甲氨蝶呤疗效显著，重症需行气管切开术。

　　### 上呼吸道黏膜天疱疮的临床表现、诊断与治疗分析

上呼吸道黏膜天疱疮（Mucous membrane pemphigoid, MMP）是一种罕见的自身免疫性皮肤病，主要影响黏膜组织，特别是口腔、鼻腔、咽喉等部位。该病通常表现为皮肤或黏膜的水疱形成，这些水疱容易破裂，导致溃疡和瘢痕形成，因此也被称为“瘢痕性天疱疮”。由于其独特的临床表现和潜在的严重后果，MMP在临床上具有重要的研究价值。本文通过分析4例上呼吸道MMP患者的临床资料，并结合2013年至2023年间发表的相关文献，探讨了MMP在上呼吸道的表现、诊断方法及治疗策略。

#### 一、疾病概述

MMP属于自身免疫性疾病，其病理特征是基底膜区（basement membrane zone, BMZ）的免疫反应性损伤。这种损伤通常由针对特定抗原的自身抗体引起，例如胶原蛋白XVII（COL17）或层粘连蛋白332（laminin 332, LM-332）。由于其病程缓慢且症状隐匿，MMP常被误诊为其他常见疾病，如咽炎、喉部肿瘤、喉部息肉或喉部炎症等。这种误诊不仅延误了治疗，还可能导致严重的并发症，如气道狭窄、呼吸困难甚至生命危险。

MMP的发病年龄多集中在60至80岁之间，女性发病率略高于男性。该病的年发病率约为1/100万，但具体数据仍存在争议。MMP主要影响黏膜组织，其中上呼吸道和消化道的受累较为少见，但一旦发生，往往具有较高的临床复杂性。

#### 二、临床表现

在本文的4例患者中，MMP主要表现为上呼吸道症状，包括咽喉不适、咳嗽、声音嘶哑、鼻腔出血、鼻塞、吞咽困难、呼吸困难等。其中，第1例患者因咽喉不适和持续咳嗽就诊，随后出现喉部溃疡和瘢痕形成；第2例患者最初表现为牙龈和颊黏膜溃疡，最终发展为喉部和鼻腔的广泛病变；第3例患者因鼻腔分泌物增多和鼻腔粘连就诊，后发展为喉部和咽部的瘢痕性病变；第4例患者因严重的呼吸困难接受气管切开术，但其病变局限于喉部和咽部。

这些症状在临床中往往与常见的上呼吸道疾病相似，例如咽炎、喉部感染、哮喘或肺部疾病。因此，对患者进行细致的临床评估和必要的检查，以区分MMP与其他疾病，是十分重要的。在某些情况下，患者的病变可能从上呼吸道扩展至其他部位，如眼部、口腔、皮肤等，从而增加诊断的复杂性。

#### 三、诊断方法

MMP的诊断通常依赖于直接免疫荧光（direct immunofluorescence, DIF）和病理组织学检查。在本文中，3例患者通过DIF检测出基底膜区存在线性沉积的IgG、C3或IgM，其中第3例患者还检测到IgA的沉积。此外，间接免疫荧光（indirect immunofluorescence, IIF）和酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）也用于检测特定的自身抗体，如抗LM-332、抗BP-180或抗α4β6整合素。

病理学检查则显示，MMP的病变通常表现为上皮下裂隙、炎症细胞浸润以及瘢痕形成。对于某些患者，特别是那些病情较重的病例，组织活检是明确诊断的关键手段。然而，由于喉部组织的特殊性，获取包含上皮和固有层的完整组织样本具有一定的难度，这可能影响诊断的准确性。

#### 四、治疗策略

MMP的治疗主要依赖于系统性糖皮质激素（如泼尼松）和免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯等）。在本文中，第1例和第2例患者通过早期使用糖皮质激素和甲氨蝶呤获得了良好的治疗效果。第3例患者则在初始治疗无效后，接受了静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）和利妥昔单抗（rituximab）的联合治疗，从而有效控制了病情。第4例患者因严重呼吸困难接受了气管切开术，随后在皮肤科的治疗下维持了病情稳定。

对于MMP患者，尤其是那些涉及上呼吸道的病例，治疗策略需要根据病情的严重程度进行调整。轻度患者通常可以通过局部糖皮质激素或抗炎药物缓解症状，而重度患者则需要系统性治疗。值得注意的是，尽管利妥昔单抗在某些情况下表现出良好的疗效，但其对IgA介导的病变可能效果有限，且需要较长的治疗周期才能实现疾病控制。此外，利妥昔单抗可能引发严重的副作用，因此应在专业医生的指导下使用。

#### 五、疾病进展与预后

MMP的预后因个体差异而异，部分患者在治疗后能够实现长期缓解，而另一些患者则可能反复发作或进展为严重的瘢痕性病变。在本文的4例患者中，第1例患者在6个月的随访期间未见复发；第2例患者在一年的随访中病情稳定；第3例患者在治疗后实现了显著缓解，但随后仍出现局部复发；第4例患者在治疗后恢复良好，未出现严重并发症。

然而，MMP的病情也可能迅速恶化，尤其是在未及时诊断和治疗的情况下。一些研究指出，MMP可能与某些恶性肿瘤相关，例如肺部、乳腺、前列腺、舌头、子宫和膀胱肿瘤，这提示我们对MMP患者应进行更全面的评估，包括对特定自身抗体（如抗LM-332）的检测，以识别潜在的高风险患者。

#### 六、文献回顾

在2013年至2023年期间，共有17篇文献报道了MMP上呼吸道受累的病例。这些研究发现，MMP上呼吸道受累的平均年龄为63.94岁，且女性占多数。最常见的症状包括鼻腔出血、鼻塞、咳嗽、声音嘶哑、咽喉疼痛、异物感、呼吸困难和吞咽困难。在病理学检查中，患者通常表现出上皮下裂隙、炎症细胞浸润以及瘢痕形成。

在诊断方面，DIF和组织活检是主要的手段，而ELISA和免疫印迹（immunoblotting, IB）则用于检测特定的自身抗体。在这些研究中，抗LM-332抗体与上呼吸道病变密切相关，且可能与某些恶性肿瘤有关。因此，对MMP患者进行抗LM-332抗体的检测具有重要的临床意义。

在治疗方面，大多数患者接受了糖皮质激素和免疫抑制剂的联合治疗。对于部分难治性病例，静脉注射免疫球蛋白和利妥昔单抗也被用于治疗。然而，这些治疗方案的疗效和安全性仍需进一步研究，以确定最佳的治疗策略。

#### 七、讨论与展望

MMP的诊断和治疗具有一定的挑战性，尤其是在上呼吸道受累的情况下。由于其症状与多种常见疾病相似，早期识别和干预至关重要。在本文的4例患者中，早期诊断和系统性治疗显著改善了预后，而延迟诊断则可能导致严重的并发症。

此外，MMP的治疗需要个体化方案，既要考虑患者的病情严重程度，也要评估不同免疫抑制剂的潜在副作用。例如，环磷酰胺可能导致出血性膀胱炎、癌症、不孕症和严重的肝肾毒性，而甲氨蝶呤可能引发胃肠道反应、全血细胞减少和肝功能异常。因此，治疗方案的选择应基于患者的临床特征和治疗目标。

未来的研究应进一步探讨抗LM-332抗体在MMP发病机制中的作用，以及其与恶性肿瘤之间的潜在联系。此外，针对MMP的免疫调节治疗，如利妥昔单抗的应用，仍需更多临床试验来验证其长期疗效和安全性。同时，随着医学技术的进步，新型诊断工具和治疗方法的出现可能为MMP的治疗带来新的希望。

#### 八、结论

综上所述，MMP是一种罕见但严重的自身免疫性疾病，其上呼吸道受累的临床表现具有高度的隐匿性和多样性。早期诊断和系统性治疗是改善预后的关键，尤其是在出现呼吸困难等严重症状时。对于MMP患者，尤其是那些涉及上呼吸道的病例，应结合电子鼻咽镜检查、病理学和免疫荧光检测进行综合评估。同时，抗LM-332抗体的检测有助于识别高风险患者，并为个体化治疗提供依据。未来的研究应进一步探讨该病的发病机制、诊断方法和治疗策略，以提高临床管理水平。