综述：周期素依赖性激酶4/6抑制剂在激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌治疗中的应用：一项系统评价和荟萃分析（REIGNITE研究）

《ESMO Open》：Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors beyond progression in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: a systematic review and meta-analysis (REIGNITE study)

晚期激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌患者进展后换用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著改善无进展生存期，且对PIK3CA或ESR1突变患者仍有效。

　　乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其治疗挑战在于肿瘤的分子多样性、临床表现差异以及对不同治疗方案的反应性。HR阳性/HER2阴性（激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性）亚型在所有乳腺癌病例中占比高达60%-70%，这类患者的治疗策略近年来有了显著进展，特别是通过将细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）与内分泌治疗（ET）结合，成为晚期乳腺癌（MBC）的一线治疗标准。然而，随着新型靶向药物的不断问世，例如针对ESR1突变的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）elacestrant，针对PIK3CA突变的α特异性PI3K抑制剂alpelisib，以及针对PTEN、PIK3CA、AKT基因改变的AKT抑制剂capivasertib，关于如何在患者病情进展后选择最佳治疗顺序的问题变得愈发复杂。

尽管CDK4/6i与ET的联合疗法在一线治疗中已显示出显著的疗效，但在二线或后续治疗中，特别是当患者对初始治疗产生耐药性时，如何有效选择新的治疗方案仍然是一个悬而未决的问题。研究表明，CDK4/6i的耐药机制可能包括获得性ESR1突变以及PI3K-AKT-mTOR通路的激活，尤其是通过PTEN缺失和AKT激活。因此，改变CDK4/6i类型可能有助于克服耐药性，恢复对肿瘤的控制。

本研究通过系统综述和荟萃分析的方法，评估了CDK4/6i与ET联合治疗在患者对先前CDK4/6i治疗产生进展后的疗效。研究纳入了五项随机对照试验（RCT），共计1184名患者，其中53.04%的患者接受了CDK4/6i联合ET治疗。总体结果显示，CDK4/6i联合ET显著延长了无进展生存期（PFS），相较于ET单独使用，其风险比（HR）为0.73（95% CI 0.56-0.94，P<0.05）。值得注意的是，当患者更换CDK4/6i时，PFS的改善更为显著，HR为0.61（95% CI 0.48-0.77，P<0.05），而继续使用相同CDK4/6i则未显示出明显的临床获益。

进一步的亚组分析显示，CDK4/6i联合ET在携带PIK3CA或ESR1突变的患者中同样表现出显著的PFS改善。在PIK3CA突变患者中，HR为0.71（95% CI 0.52-0.98，P<0.05）；在ESR1突变患者中，HR为0.66（95% CI 0.49-0.89，P<0.05）。这些结果表明，即使在具有特定基因突变的患者群体中，更换CDK4/6i仍可能带来临床获益。然而，研究也指出，对于某些特定的CDK4/6i切换策略，例如从ribociclib或palbociclib切换至abemaciclib，其PFS的改善更为显著，而继续使用abemaciclib则未显示出明显优势。

在安全性方面，CDK4/6i联合ET相较于ET单独使用，增加了贫血、中性粒细胞减少、血小板减少和腹泻的发生率。这些不良反应的发生率在各研究中均保持一致，未发现显著差异。尽管某些不良反应如中性粒细胞减少和血小板减少的发生率较高，但大多数为轻度至中度，且未显著影响患者的总体生存率。此外，研究中未发现严重不良事件的显著增加，表明CDK4/6i的使用在后续治疗中仍然具有可接受的安全性。

研究还进行了敏感性分析，以评估个别研究对整体结果的影响。结果显示，即使排除某些关键研究，如PALMIRA和PACE，整体的PFS获益仍然显著。然而，排除EMBER-3、PostMONARCH和MAINTAIN后，部分结果的统计学意义有所减弱，但仍保持了一致的方向。这提示研究结果具有一定的稳健性，但同时也强调了在不同CDK4/6i切换策略中的研究数据仍需进一步验证。

此外，研究探讨了不同CDK4/6i之间的药代动力学和药效学差异。例如，palbociclib在间歇性给药下对CDK4和CDK6的抑制作用相似，而ribociclib和abemaciclib则更倾向于对CDK4的抑制。abemaciclib还具有对CDK2和CDK9的抑制作用，并且通常采用连续给药方式，这可能导致更持久的细胞周期阻滞效果。因此，更换CDK4/6i可能在一定程度上恢复对肿瘤的控制，特别是当患者对之前的CDK4/6i产生耐药性时。

尽管CDK4/6i联合ET在二线治疗中显示出显著的临床获益，但目前尚无明确的证据支持所有CDK4/6i切换策略的有效性。例如，从ribociclib或abemaciclib切换至palbociclib的疗效尚未得到充分验证。因此，未来的研究需要进一步探索这些未被充分研究的治疗顺序，以明确最佳的CDK4/6i治疗方案。

综上所述，本研究支持在晚期HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者病情进展后更换CDK4/6i的治疗策略，并表明这一策略在携带PIK3CA或ESR1突变的患者中同样有效。然而，如何在不同CDK4/6i之间进行最佳的序贯治疗，以及如何与其他靶向药物（如alpelisib、capivasertib或everolimus）结合使用，仍需进一步的研究来明确。此外，对于缺乏特定基因突变的患者，CDK4/6i更换结合ET可能是一个重要的治疗选择。