NALIRIFOX在治疗转移性胰腺导管腺癌中的应用：一项基于真实世界数据的探索性分析

《ESMO Open》：NALIRIFOX in the treatment of metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma: an exploratory analysis of real-world data

恶性胰腺导管腺癌（mPDAC）的三联化疗方案NALIRIFOX在真实世界中的疗效和安全性，以及分子亚组（如同源重组修复突变HRRm和KRAS状态）的预后影响。纳入80例一线接受NALIRIFOX治疗的mPDAC患者，结果显示中位TFS为5.66个月，OS为11.15个月，严格符合NAPOLI 3标准的67例患者中OS达12.92个月。HRRm患者TFS（7.96个月）和OS（16.24个月）显著优于非HRRm组，KRAS G12D/V突变患者OS为11.15个月，未达到终点，提示分子分型对疗效的指导意义。治疗相关毒性可控，3-4级毒性发生率22.5%，低于随机试验。研究证实NALIRIFOX在真实世界中安全有效，尤其对HRRm亚组，并强调分子分型在mPDAC治疗中的重要性

　　在当前癌症治疗领域，胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）因其高致死率和治疗难度而备受关注。尤其是在晚期阶段，即转移性胰腺导管腺癌（metastatic PDAC, mPDAC），其治疗选择极为有限，且预后普遍较差。根据现有研究，mPDAC患者在诊断时大多已处于晚期，且5年生存率仅有约3%。随着医学技术的发展，新的治疗策略不断涌现，其中NALIRIFOX作为一种三联化疗方案，结合了纳米脂质体伊立替康、5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙和奥沙利铂，其在NAPOLI 3临床试验中显示出优于吉西他滨联合纳米白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）的生存获益。然而，尽管NAPOLI 3试验提供了重要的前瞻性数据，NALIRIFOX在真实世界中的疗效和安全性仍需进一步探索。

本研究首次对NALIRIFOX作为一线治疗在mPDAC患者中的真实世界应用进行了多中心回顾性分析。研究纳入了来自奥地利四家癌症中心的119名患者，这些患者在2022年至2024年间接受了NALIRIFOX治疗。最终，80名患者被纳入主要分析，其中包括符合NAPOLI 3严格入组标准的67人。研究结果显示，总体的中位时间至治疗失败（Time to Failure of Strategy, TFS）为5.66个月，中位总生存期（Overall Survival, OS）为11.15个月。对于符合NAPOLI 3严格入组标准的患者，TFS和OS分别为6.05个月和12.92个月，显示出更优的治疗效果。此外，疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）为57.5%，且3-4级不良事件的发生率仅为22.5%，显著低于随机试验中的报道。

从分子层面来看，研究还探讨了不同基因突变对NALIRIFOX疗效的影响。具体而言，具有同源重组修复（Homologous Recombination Repair, HRR）突变的患者表现出更长的TFS和OS，这提示在HRR缺陷亚群中，NALIRIFOX可能具有更高的治疗敏感性。相反，携带KRAS G12D/V突变的患者则显示出较差的总生存期，尽管这种突变对时间至治疗失败（TFS）没有显著影响。这些发现强调了在临床实践中进行分子分型的重要性，有助于更精准地选择适合接受NALIRIFOX治疗的患者群体。

在实际应用中，患者接受NALIRIFOX治疗的周期数为5.5个，且有19%的患者接受了维持治疗。尽管有部分患者因毒性反应或疾病进展而提前停药，但研究并未报告与治疗相关的死亡事件，这表明该方案在安全性方面具有一定的优势。值得注意的是，尽管在NAPOLI 3试验中，3-4级不良事件的发生率较高，但在真实世界中，这一比例明显降低，可能与个体化剂量调整和更谨慎的治疗管理有关。此外，研究还发现，UGT1A1基因多态性与腹泻的发生存在一定关联，但并未达到统计学显著性，这可能与样本量较小有关。

在治疗反应方面，研究观察到部分缓解（Partial Response, PR）的患者比例为37.5%，稳定疾病（Stable Disease, SD）的患者占20%，而无完全缓解（Complete Response, CR）的病例。疾病控制率（DCR）为57.5%，表明该方案在控制疾病进展方面具有一定效果。然而，与NAPOLI 3试验中的数据相比，真实世界中的客观缓解率（ORR）和疾病控制率均有所下降，这可能与患者群体的多样性、治疗条件的差异以及临床实践中更早的治疗调整有关。

从临床实践的角度来看，本研究提供了重要的参考价值。首先，它确认了NALIRIFOX在真实世界中不仅具有临床有效性，而且其毒性管理较为可控，这对于提高患者的生活质量和延长生存期至关重要。其次，研究揭示了分子亚群对治疗反应和预后的影响，特别是在HRR突变和KRAS突变亚型方面。这为未来的个体化治疗策略提供了依据，即通过分子分型识别可能从NALIRIFOX中获益更大的患者群体。此外，研究还指出，对于不符合NAPOLI 3严格入组标准的患者，NALIRIFOX的疗效有限，这提示在临床实践中需要更加精准的患者筛选机制，以避免不必要的治疗和资源浪费。

研究的局限性主要体现在其回顾性设计以及分子数据的不完整性。由于数据来源于电子病历，可能存在信息缺失或记录不一致的问题。此外，影像学评估的不统一可能影响疾病进展的判断。尽管如此，这些局限性并未完全削弱研究的结论，反而突显了在真实世界中进行前瞻性研究的必要性。

综上所述，NALIRIFOX作为一线治疗在mPDAC中的应用显示出良好的临床效果和可控的毒性反应。特别是在HRR突变亚群中，其疗效显著优于非HRR突变患者。同时，KRAS突变亚型，尤其是G12D和G12V突变，与较差的预后相关。这些结果不仅为临床医生提供了新的治疗思路，也为未来的研究方向指明了方向，即在真实世界中进一步验证这些分子标志物对治疗反应的预测价值，并探索更有效的分子分型策略。此外，研究还强调了在临床实践中实施个体化治疗的重要性，以提高治疗效果并减少不必要的副作用。随着精准医学的发展，未来的胰腺癌治疗可能会更加依赖于分子标志物的检测，从而实现更高效的患者分层和治疗选择。