无关供体移植为依赖输血的地中海贫血患者提供了真正的治疗机会。这项由西班牙造血移植和细胞治疗组（GETH-TC）发起的多中心回顾性研究……

《Cytotherapy》：Unrelated donor transplantation offers a real curative opportunity for patients with transfusion-dependent thalassaemia. A multicenter retrospective study on behalf of the Spanish Group for Hematopoietic Transplantation and Cellular Therapy (GETH-TC)

儿童β-地中海贫血患者异基因造血干细胞移植中不同供体类型对生存率及并发症的影响分析，比较了匹配亲缘供体（MFD）与全匹配无关供体（MUD）移植的2年总生存率（98%）、无病生存率（92.2%）及慢性GVHD发生率，发现MUD组急性GVHD（56.25%）显著高于MFD组（25.71%），但生存率无差异。

　　

玛丽亚·伊莎贝尔·贝尼特斯-卡拉班特（María Isabel Benítez-Carabante）| 安赫拉·梅纳尔格斯·洛佩斯（Angela Menárguez López）| 玛丽亚·卢兹·乌里亚·奥菲西ャルデギ（María Luz Uría Oficialdegui）| 克里斯蒂娜·贝伦德斯·比勒（Cristina Beléndez Bieler）| 梅丽莎·帕内索·罗梅罗（Melissa Panesso Romero）| 梅赛德斯·普拉扎·福尔尼埃莱斯（Mercedes Plaza Fornieles）| 卡罗莱纳·富恩特斯（Carolina Fuentes）| 萨拉·维纳格雷·恩里克斯（Sara Vinagre Enríquez）| 格拉西埃拉·戈麦斯·席尔瓦（Graciela Gómez Silva）| 莫妮卡·洛佩斯·杜阿尔特（Mónica López Duarte）| 何塞·玛丽亚·佩雷斯·乌尔塔多（José María Pérez Hurtado）| 蒙塞拉特·托伦特（Montserrat Torrent）| 劳拉·阿隆索·加西亚（Laura Alonso García）| 克里斯蒂娜·迪亚兹·德·埃雷迪亚·鲁比奥（Cristina Díaz de Heredia Rubio）

西班牙巴塞罗那瓦尔德埃布隆大学医院（Hospital Universitario Vall d’Hebron）儿科血液学与肿瘤科

摘要

引言

依赖输血的β-地中海贫血（TDT）患者会遭受严重的贫血、原发性和继发性铁过载以及器官损伤。尽管新的疾病修饰疗法和治愈性疗法正在出现，但造血干细胞移植（HSCT）仍然是TDT患者最广泛可用的治愈选择。本研究旨在根据所用供体类型比较HSCT的疗效，不仅关注生存率，还关注移植物抗宿主病（GVHD）和其他移植相关并发症。

方法

本研究为多中心回顾性研究，纳入了首次接受HSCT治疗的TDT儿童患者。

结果

共有58名患者纳入研究，中位随访时间为7.4年。HSCT时的中位年龄为5.6岁（范围0.76-16.64岁）。39名患者接受了配型家庭供体（MFD）移植，19名患者接受了非亲缘供体移植，其中16名接受了完全匹配的非亲缘供体（MUD）移植，3名接受了不匹配的非亲缘供体脐带血（CB）移植。大多数患者仅接受骨髓移植或骨髓与脐带血联合移植（n=49）；6名患者仅接受脐带血移植，3名患者接受外周血移植。36名患者接受了白消安预处理，其余患者接受了基于三硫化碳的预处理方案。MUD组患者发生II-IV级急性GVHD的比例显著高于MFD组（56.25% vs 25.71%，p =0.0178）。III-IV级急性GVHD和慢性GVHD的发生率在两组间无显著差异。虽然接受MUD移植的患者发生内皮并发症的比例较高，但无统计学意义。2年总生存率（OS）、无地中海贫血生存率（TFS）和慢性GVHD无地中海贫血生存率分别为98%、92.2%和82.7%，两组间无差异。

结论

对于缺乏配型家庭供体（MSD）的TDT儿童患者，完全匹配的非亲缘供体移植可能提供真正的治愈机会，具有优异的生存率、无地中海贫血生存率以及较低的III-IV级急性GVHD和慢性GVHD发生率。未来关于GVHD预防和治疗的研究将进一步改善这些结果。

引言

β-地中海贫血是全球最常见的单基因疾病之一[1]。该疾病由β-珠蛋白基因突变引起，导致成人血红蛋白中的β链生成减少或完全缺失。α链和β链之间的不平衡导致红细胞生成无效、慢性贫血和铁代谢紊乱[2]。

该疾病的发病率在从北非延伸到南欧和中东的地理带较高。最近从流行地区移民增加了北欧和西欧的发病率[3]。在西班牙，近年来发病率和患病率也有所上升[4]。

依赖输血的β-地中海贫血（TDT）是该疾病最严重的类型[5]。患者会出现依赖输血的贫血、原发性和继发性铁过载以及氧化应激，这些因素会导致器官损伤[3,6]。尽管支持性护理取得了显著进展，但随着时间的推移，器官功能障碍仍会进展，导致较高的发病率和死亡率[7,8]。此外，患者还存在异体免疫、感染和铁螯合剂毒性的风险，因此部分患者不适合接受这些治疗或无法很好地遵守治疗方案[9]。

新的疾病修饰疗法正在出现，如luspatercept和丙酮酸激酶激活剂，这些疗法减少了输血需求，甚至在少数患者中实现了输血独立[10, [11], [12]]。然而，这些疗法尚未广泛普及，大多数患者仍面临频繁输血和铁过载的问题[10, [11], [12], [13]]。

造血干细胞移植（HSCT）传统上是TDT最广泛可用的潜在治愈疗法[5,14]，但其应用受到供体可用性、受体和供体年龄以及移植相关并发症的限制。使用骨髓（BM）或脐带血（CB）以及配型兄弟姐妹供体（MSD）移植的结果非常出色[15]，不幸的是，这类供体的可用概率仅为20%[16]。完全匹配的非亲缘供体（MUD）骨髓移植的结果随着时间的推移有所改善，现在在总生存率（OS）和无病生存率（DFS）方面似乎与MSD移植相当[17, [18], [19]]。然而，关于移植物抗宿主病（GVHD）和其他移植相关并发症的数据仍然有限。另一方面，非亲缘CB移植和单倍相同移植与GVHD和移植物失败（GF）的风险增加有关[20, [21], [22]]

虽然新的基因疗法和基因编辑策略正在出现[23, [24], [25]]并且最近已获得批准，但我们认为短期内这些疗法的普及将仅限于高收入国家和高度专业化的中心。此外，在获得长期随访结果之前，我们对基因疗法和基因编辑应持谨慎态度。

本研究的目的是汇总各国TDT患者HSCT的经验，并根据所用供体类型比较疗效，不仅关注生存率，还关注GVHD和其他移植相关并发症。

研究设计

本研究为多中心回顾性研究，数据来自西班牙儿科造血干细胞移植和细胞治疗协会（Grupo Espa?ol Pediátrico de Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos y Terapia Celular，简称GETH-TC）的注册数据库。纳入了截至2022年12月31日首次接受HSCT治疗的TDT儿童（出生至18岁）。所有患者或其父母/法定监护人提供了经机构批准的知情同意书，同意进行HSCT手术，包括收集匿名医疗数据

患者特征

初步调查显示，1990年至2022年间，有59名患者从9个中心接受了首次TDT HSCT治疗。其中1名患者接受了单倍相同移植，因此被排除在本研究之外。

其余58名患者的特征见表1。中位随访时间为7.4年（四分位数范围2.4, 11.6年），HSCT时的中位年龄为5.6岁（范围0.76-16.64岁），接受家庭供体和非亲缘供体的患者之间无显著差异

讨论

这项多中心回顾性研究展示了西班牙TDT儿童接受HSCT的结果，并比较了MFD和MUD移植的疗效。患者数量的增加以及旨在修复基因缺陷的新疗法的出现[30]，凸显了我们需要更多关于目前可用治疗策略的详细信息[4]。

两项大型基于注册数据库的研究已经证明了异基因移植的有效性

财务披露

作者声明本研究未接受任何财务支持。

作者声明

MIBC：设计了研究，审查了数据并撰写了手稿。AML：收集和审查了数据并撰写了手稿。CDH：设计了研究，审查了数据并撰写了手稿。所有作者在数据收集、审查和批准手稿发表方面均做出了同等贡献。

数据可用性声明

本研究数据库可应合理要求提供。