《Cytokine》：Differential cytokine and chemokine signatures in bronchoalveolar lavage and plasma predict clinical outcomes of COVID-19 patients hospitalized in intensive care unit
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本研究比较了重症COVID-19患者与非COVID-19患者的免疫动态，通过支气管肺泡灌洗液和血浆分析发现局部肺炎症与系统性炎症的异质性，揭示了免疫特征与预后的关联，为精准治疗提供依据。
安东尼奥·皮拉拉（Antonio Piralla）| 萨布丽娜·乔里亚（Sabrina Gioria）| 朱迪塔·格拉里尼（Giuditta Guerrini）| 格雷塔·佩塔佐尼（Greta Petazzoni）| 古列尔莫·法拉利（Guglielmo Ferrari）| 亚历山德罗·法拉利（Alessandro Ferrari）| 费德里卡·贾尔迪纳（Federica Giardina）| 费德里卡·贝尔加米（Federica Bergami）| 安妮塔·奥兰多（Anita Orlando）| 西尔维娅·蒙戈迪（Silvia Mongodi）| 费德里科·卡普拉·马尔扎尼（Federico Capra Marzani）| 玛拉·德·阿米奇（Mara De Amici）| 乔治亚·泰斯塔（Giorgia Testa）| 路易吉·卡尔佐莱（Luigi Calzolai）| 法乌斯托·巴尔丹蒂（Fausto Baldanti）
意大利帕维亚IRCCS圣马泰奥综合医院微生物学与病毒学系
摘要
本研究探讨了重症SARS-CoV-2患者与非SARS-CoV-2对照组（均住院于重症监护病房ICU）的免疫反应动态，重点关注局部和全身炎症特征，以识别与临床结果相关的模式。一组ICU患者（37例SARS-CoV-2阳性，17例对照组）接受了支气管肺泡灌洗（BAL）和血浆分析，使用多重检测方法评估炎症标志物。SARS-CoV-2患者表现出独特的临床和免疫学特征，包括ICU住院时间延长和全身炎症标志物升高。聚类分析揭示了特定亚组的免疫特征：COVID-19幸存者表现出协调的细胞因子/趋化因子相互作用，表明适应性免疫调节；而非幸存者则表现出失调的炎症特征。研究强调了免疫反应的空间分离，BAL中的肺部特异性炎症与全身炎症特征存在差异，突显了针对组织进行监测的重要性。这些发现表明，免疫特征分析可为制定个性化免疫调节疗法提供依据，推动重症SARS-CoV-2感染的精准治疗。
引言
严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-CoV-2）的出现和全球传播引发了一场对公共卫生产生深远影响的疫情[1]。早期研究发现SARS-CoV-2感染与局部肺部细胞因子风暴之间存在关键关联，其特征是过度炎症和免疫失调[[2], [3], [4]]。“细胞因子风暴”这一术语最早于1993年提出，用于描述移植物抗宿主病（GVHD）的效应[5]，此后被应用于包括流感在内的严重病毒感染，尤其是SARS-CoV-2[6,7]。在2019冠状病毒病（COVID-19）中，这种现象表现为促炎细胞因子和趋化因子（如IL-6、IL-1β、TNF-α和IFN-γ诱导蛋白10（IP-10）的水平升高，这些因子与疾病严重程度和死亡率相关[[8], [9], [11]]。
虽然全身性过度炎症已得到广泛研究[[12], [13], [14], [15]]，但通过支气管肺泡灌洗（BAL）液评估的局部肺部免疫反应仍知之甚少。BAL样本提供了关于肺部特异性免疫动态的直接信息，这些动态可能与全身炎症特征存在显著差异。例如，研究表明COVID-19患者的局部肺部炎症通常比全身反应更为明显[[16], [17], [18], [19]]。然而，很少有研究同时分析重症患者的BAL和血浆样本中的细胞因子水平，这导致我们对局部炎症与全身炎症如何影响疾病进展的理解存在空白[3,20]。因此，我们对局部炎症与全身炎症如何关联疾病严重程度和预后的认识仍然有限。此外，比较ICU中COVID-19患者与非COVID-19患者的细胞因子特征对于区分病毒特异性免疫改变和重症的一般特征至关重要。尽管ICU患者群体中存在炎症标志物的重叠，但SARS-CoV-2感染中的细胞因子水平和组合具有独特性，影响了临床异质性[21]。例如，IP-10和单核细胞趋化蛋白-3（MCP-3）已被确定为重症SARS-CoV-2疾病和死亡率的强大预测因子，突显了它们作为生物标志物的潜力[18]。重要的是，识别与死亡或康复相关的介质可以优化风险分层和治疗策略。
在本研究中，我们通过量化BAL和血浆样本中的多种细胞因子和趋化因子来表征重症SARS-CoV-2患者的炎症特征。通过将这些特征与非COVID-19患者的特征进行比较，我们试图阐明重症SARS-CoV-2感染的独特免疫特征，并探讨细胞因子模式、临床结果和生存之间的关联。通过综合分析（包括相关性网络和聚类分析），我们确定了驱动疾病严重程度的关键途径，如IP-10和GM-CSF的持续升高，这些因素在先前的研究中与不良结果相关[3,18]。我们的发现强调了先天免疫反应和适应性免疫反应之间的相互作用，并为减轻重症SARS-CoV-2感染中的过度炎症提供了潜在的治疗靶点。
患者和样本
2020年3月至2021年1月期间，从意大利帕维亚IRCCS圣马泰奥综合医院ICU收治的37例COVID-19阳性和17例COVID-19阴性（作为对照组）患者中收集了诊断剩余样本（支气管肺泡灌洗和血浆样本）。大多数情况下，血液和血浆样本是在同一天采集的，但总是在采集后48小时内采集，用于常规诊断目的。SARS-CoV-2的存在
人口统计学和临床数据
研究人群的基线特征、管理和结果见表1。共有54名患者纳入研究，其中37名为男性（68.5%），17名为女性（31.5%）。其中37人感染了SARS-CoV-2，而17人因严重的神经系统、胃肠道、肿瘤、心血管或循环系统疾病住院于ICU，但没有呼吸系统综合征（详见补充表1中的完整临床列表
讨论
我们研究的主要目的是表征有和没有SARS-CoV-2感染的重症患者的炎症特征，重点关注BAL和血浆样本中的细胞因子/趋化因子模式。值得注意的是，我们队列中的大多数患者为男性（68.5%），这一人口统计趋势与先前的研究一致，这些研究表明男性感染SARS-CoV-2的易感性和严重程度更高[25]。我们的发现与先前观察到的更长的住院时间和ICU停留时间一致
作者贡献声明
安东尼奥·皮拉拉（Antonio Piralla）：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、验证、监督、方法学、研究、正式分析。萨布丽娜·乔里亚（Sabrina Gioria）：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、研究、正式分析。朱迪塔·格拉里尼（Giuditta Guerrini）：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿。格雷塔·佩塔佐尼（Greta Petazzoni）：软件支持、正式分析。古列尔莫·法拉利（Guglielmo Ferrari）：验证、正式分析。亚历山德罗·法拉利（Alessandro Ferrari）：研究。费德里卡·贾尔迪纳（Federica Giardina）：
资金支持
该项目得到了欧盟“地平线2020”研究与创新计划（ATAC，编号：101003650）的支持。该研究还得到了欧盟委员会健康与食品总司下属联合研究中心（JRC）“战略技术”项目的部分资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
我们感谢丹妮拉·萨托里（Daniela Sartori）对手稿的编辑工作。作者还要感谢阿恩德·霍弗勒（Arnd Hoeveler）教授和丽塔·马卡里奥（Rita Maccario）博士的支持。
