综述：从先天能力到智能设计：基于NK细胞的癌症免疫疗法的演变

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：From Innate Power to Intelligent Design: The Evolution of NK Cell-Based Cancer Immunotherapy

NK细胞因其固有细胞毒性、无抗原限制和低移植物宿主病风险，成为癌症免疫治疗的重要平台。本文系统综述了基因工程优化CAR-NK技术、免疫检查点抑制、代谢重编程及细胞因子支持等策略，以及纳米颗粒递送系统、外泌体平台等新型载体在提升NK细胞抗肿瘤功能、克服肿瘤微环境抑制方面的进展。同时探讨NK细胞联合单抗、溶瘤病毒、癌症疫苗及他种免疫细胞的治疗潜力，为下一代NK细胞疗法提供转化医学框架。

　　自然杀伤细胞（Natural Killer Cells，NK细胞）作为癌症免疫治疗的重要研究对象，近年来因其独特的生物学特性而受到广泛关注。NK细胞在免疫系统中扮演着关键角色，它们能够迅速识别并杀伤受感染的细胞或肿瘤细胞，而无需事先接触抗原或依赖主要组织相容性复合体（MHC）的限制。这种先天性的抗肿瘤能力使得NK细胞成为开发安全、可大规模生产的“现货型”（off-the-shelf）疗法的有前景平台。然而，尽管NK细胞在癌症免疫治疗领域展现出巨大的潜力，其临床疗效仍受到诸多因素的制约，尤其是在实体瘤的治疗中。

实体瘤的治疗一直是癌症免疫治疗的难点之一，主要原因是肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的复杂性和高度免疫抑制性。TME中的多种因素，如免疫抑制性细胞因子、调节性T细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）以及肿瘤细胞本身的免疫逃逸机制，都会对NK细胞的功能产生负面影响。NK细胞在体内的持久性不足、肿瘤浸润能力有限，以及在TME中的活性被抑制，这些限制使得其在临床应用中效果并不理想。因此，如何克服这些障碍，提升NK细胞的治疗效果，成为当前研究的热点。

为了解决这些问题，科学家们开始探索通过基因工程技术对NK细胞进行改造，以增强其抗肿瘤能力。其中，CAR-NK细胞（Chimeric Antigen Receptor-NK cells）技术成为一项重要的突破。CAR-NK细胞通过在NK细胞表面表达特定的抗原识别受体，使其能够更精准地靶向肿瘤细胞。这一技术不仅保留了NK细胞的天然杀伤能力，还赋予其类似CAR-T细胞的抗原特异性。此外，研究人员还通过优化信号传导域、引入免疫检查点阻断机制、进行代谢重编程以及添加自分泌细胞因子支持等手段，进一步提升了CAR-NK细胞的杀伤力、持久性和对TME的抵抗能力。这些改进措施已在临床前研究和早期临床试验中显示出积极效果。

除了基因工程的改进，NK细胞与其他免疫治疗策略的联合应用也逐渐成为研究重点。例如，单克隆抗体可以通过增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）来辅助NK细胞发挥作用。免疫检查点抑制剂则能够解除NK细胞表面的抑制信号，提高其活性。此外，溶瘤病毒、癌症疫苗以及与其他免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）的联合治疗策略，也被认为可以协同增强NK细胞的治疗效果。这些组合疗法能够通过多靶点、多机制的协同作用，改善TME的免疫状态，从而为NK细胞的高效作用创造更有利的条件。

与此同时，新型的药物递送系统也为NK细胞治疗提供了新的可能性。例如，纳米颗粒和脂质体载体可以提高治疗药物的靶向性，减少对正常组织的毒性，同时增强NK细胞在肿瘤部位的摄取和功能。此外，NK细胞来源的外泌体（exosomes）也被视为一种有潜力的递送平台，它们能够携带NK细胞的表面蛋白和细胞因子，从而增强其抗肿瘤活性。这些创新的递送技术不仅提高了治疗的精准度，还为NK细胞治疗的进一步发展提供了技术支持。

在NK细胞治疗的临床应用方面，研究者们已经尝试了多种不同的策略。例如，通过体外扩增和激活技术，可以生成大量具有高杀伤活性的NK细胞，从而满足临床需求。然而，NK细胞的来源和制备过程仍然存在一定的挑战。目前，NK细胞可以从外周血、脐带血、诱导多能干细胞（iPSCs）以及NK细胞系（如NK-92）中获取。每种来源的NK细胞在扩增能力、功能活性和临床表现上都有所不同，这给治疗的一致性和标准化带来了困难。因此，如何优化NK细胞的来源和制备流程，以确保其在不同个体和治疗条件下的稳定性和有效性，成为当前研究的重要方向。

此外，NK细胞的体内持久性问题也是影响其治疗效果的关键因素之一。NK细胞的寿命相对较短，且在体内扩增能力有限，这使得它们难以在肿瘤部位长期驻留并持续发挥杀伤作用。为了解决这一问题，科学家们正在探索多种增强NK细胞体内生存能力的方法，包括引入特定的基因修饰、优化细胞因子支持系统以及开发能够促进NK细胞扩增的微环境调控策略。这些研究不仅有助于提高NK细胞的治疗效果，还可能为其他免疫细胞的治疗提供借鉴。

尽管NK细胞在癌症免疫治疗领域展现出广阔的前景，但其临床转化仍然面临诸多挑战。其中，制造工艺的标准化和规模化是制约其广泛应用的重要因素。目前，NK细胞的体外扩增和激活仍然需要较高的技术和资源投入，而如何在保证治疗效果的同时，实现高效、低成本的生产，是推动NK细胞治疗进入临床实践的关键。此外，NK细胞治疗的安全性问题也需要进一步研究，尽管NK细胞本身具有较低的移植物抗宿主病（Graft-versus-Host Disease, GVHD）风险，但在某些情况下，仍然可能存在不良反应或免疫相关副作用，因此需要更深入的评估和优化。

综上所述，NK细胞作为癌症免疫治疗的新星，其研究和应用正在不断取得进展。通过基因工程、组合疗法以及新型递送系统的结合，NK细胞的治疗潜力有望得到进一步释放。然而，要实现其在临床中的广泛应用，还需要克服一系列技术和生物医学上的挑战。未来的研究应继续关注NK细胞的优化设计、体内行为的调控以及治疗策略的整合，以推动NK细胞疗法从实验室走向临床，成为癌症治疗的重要手段之一。