综述：免疫检查点抑制剂联合曲妥珠单抗和化疗治疗晚期HER2阳性胃癌：系统评价与荟萃分析

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Immune Checkpoint Inhibitors With Trastuzumab and Chemotherapy in Advanced HER2-Positive Gastric Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis

胃癌和胃食管结合部腺癌中HER2过表达患者，联合免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）与曲妥珠单抗治疗可显著改善生存期（OS和PFS HR均<0.7，p<0.0001）、客观缓解率（OR 1.95，p<0.0001）和疾病控制率（DCR OR 2.94，p=0.009），但增加甲状腺功能减退风险（RR 3.24，p=0.008）。研究强调该联合方案在PD-L1阳性及一线治疗中的优势，毒性可控。

　　胃癌是一种全球范围内常见的恶性肿瘤，其发病情况和治疗挑战引起了医学界的广泛关注。在所有癌症类型中，胃癌位列第五，尤其在发展中国家，其发病率和死亡率均较高。胃癌与食管癌共同构成了全球超过130万例的恶性肿瘤病例，这使得针对胃癌的治疗研究成为一项重要的任务。在临床实践中，胃癌的治疗手段主要包括传统的化疗、靶向治疗以及近年来逐渐兴起的免疫治疗。其中，HER2阳性胃癌和胃食管交界区癌（GEJ）在治疗上具有特殊的意义，因为HER2蛋白的过表达可能影响肿瘤的生长和扩散，进而影响治疗效果。

HER2阳性胃癌和GEJ癌的治疗策略通常基于抗HER2药物的使用，例如曲妥珠单抗（Trastuzumab）。曲妥珠单抗作为一种靶向HER2的单克隆抗体，已经被证明在与氟尿嘧啶和奥沙利铂为基础的化疗联合使用时，能够显著提高抗肿瘤活性，并且被认为是HER2阳性胃癌和GEJ癌的标准治疗方案之一。这一治疗模式的建立主要得益于一项关键性的临床试验——ToGA试验（Bang et al., 2010），而随后的JACOB试验（Tabernero et al., 2018）则未显示出双靶向HER2阻断的额外益处，从而突显了单独增强HER2抑制的局限性。尽管如此，这些研究为探索新的治疗策略奠定了基础，也促使了科学家们不断寻找能够提高疗效的组合疗法。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用为胃癌治疗带来了新的希望。这些药物通过阻断免疫系统中的抑制信号，使免疫细胞能够更有效地攻击肿瘤细胞。例如，纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利尤单抗（Pembrolizumab）已被批准用于与细胞毒性化疗联合治疗HER2阳性胃癌和GEJ癌。特别是在KEYNOTE-811试验（Janjigian et al., 2021a）中，帕博利尤单抗与曲妥珠单抗的联合使用显示出显著的临床益处，客观缓解率（ORR）达到了74.4%，远高于单独使用曲妥珠单抗加化疗的51.9%。这一成果不仅推动了免疫治疗在胃癌中的应用，也促使了FDA在美国批准了该联合治疗方案。

尽管免疫检查点抑制剂在胃癌治疗中显示出良好的前景，但其与抗HER2药物联合使用的效果仍需进一步验证。目前，关于这种联合治疗的临床研究相对有限，缺乏系统的综述和数据整合。因此，一项新的系统综述和荟萃分析的研究被提出，旨在评估HER2阳性胃癌和GEJ癌患者在接受免疫检查点抑制剂与曲妥珠单抗联合治疗时的疗效和安全性。这项研究涵盖了5项临床试验，共涉及993名患者，研究结果显示，联合治疗显著提高了患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）以及客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

在具体的研究结果中，联合治疗组的总生存期中位数为21.4个月，而单独使用曲妥珠单抗的组别为17.9个月，这表明联合治疗能够显著延长患者的生存时间。无进展生存期方面，联合治疗组的中位数为10.9个月，而单独治疗组为9.04个月，这一结果同样显示出联合治疗的优势。此外，联合治疗组的客观缓解率达到了74.4%，而单独治疗组仅为51.9%，说明这种治疗方式能够显著提高患者的肿瘤缓解情况。疾病控制率方面，联合治疗组达到了更高的水平，显示出更强的疾病控制能力。

然而，联合治疗也带来了一些不良反应。例如，联合治疗组中出现的甲状腺功能减退症（Hypothyroidism）更为常见，其发生率显著高于单独治疗组。这一不良反应的增加提示在使用这种联合治疗方案时，需要密切监测患者的甲状腺功能。此外，其他11种不良事件（AEs）在两组之间没有显著差异，这表明除了甲状腺功能减退症之外，其他不良反应的发生率相对较低，对患者的影响较小。总体而言，这种联合治疗方案的毒性是可以管理的，尤其是在临床实践中进行适当监测和干预的情况下。

在研究的深入分析中，研究人员还关注了PD-L1表达水平对治疗效果的影响。在PD-L1表达水平较高的患者中，联合治疗组的总生存期和无进展生存期均显示出更显著的改善。这表明PD-L1表达水平可能是影响联合治疗效果的一个重要生物标志物。此外，在一线治疗和PD-L1阳性患者中，联合治疗的效果更为突出，提示这种治疗方式可能更适合这些特定的患者群体。

这项研究的意义在于，它为HER2阳性胃癌和GEJ癌的治疗提供了新的证据，特别是在免疫治疗和抗HER2治疗联合应用的背景下。通过系统综述和荟萃分析的方法，研究人员整合了现有的临床数据，为临床医生提供了更全面的参考。这种治疗方式的推广不仅能够提高患者的生存率和生活质量，还能够为未来的治疗研究提供方向。此外，随着新的HER2靶向治疗策略的出现，例如曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）和双特异性抗体（如赞达塔马巴），这些新型药物的出现也为HER2阳性胃癌和GEJ癌的治疗提供了更多的可能性。

总体来看，这项研究的结论是，免疫检查点抑制剂与曲妥珠单抗的联合使用在HER2阳性胃癌和GEJ癌的治疗中显示出良好的疗效和可控的毒性。这种治疗方式不仅能够显著延长患者的生存时间，还能够提高肿瘤的缓解率和疾病控制率。此外，PD-L1表达水平较高的患者可能从这种联合治疗中获益更多，这为个体化治疗提供了依据。因此，这项研究的结果支持在临床实践中推广这种联合治疗方案，尤其是在PD-L1阳性患者和一线治疗的背景下。

这项研究的实施方法遵循了Cochrane手册和PRISMA指南，确保了研究的科学性和严谨性。研究人员通过系统检索和筛选，最终纳入了5项研究，共涉及993名患者。这些研究涵盖了不同的治疗方案和患者群体，为研究结果的可靠性提供了保障。在数据分析过程中，研究人员使用了R语言中的“meta”和“IPDfromKM”包，以确保数据处理的准确性和一致性。这些工具的使用使得研究人员能够更好地整合和分析现有的临床数据，为研究结论的得出提供了支持。

在研究过程中，研究人员还关注了患者的预后因素和治疗反应。例如，联合治疗组的患者在PD-L1表达水平较高的情况下，其总生存期和无进展生存期均显示出更显著的改善。这表明PD-L1表达水平可能是一个重要的预后指标，能够帮助医生更好地评估患者的治疗反应和生存前景。此外，研究人员还发现，联合治疗组的患者在某些特定的临床特征下，例如初次治疗或PD-L1阳性，其治疗效果更为显著。这些发现为未来的治疗研究提供了方向，也提示在临床实践中需要更加关注患者的个体化特征。

在临床实践中，这种联合治疗方案的推广需要考虑到多个因素。例如，患者的PD-L1表达水平、治疗的初始阶段以及治疗的副作用管理都是需要关注的重点。此外，这种治疗方式的长期效果和安全性还需要进一步研究，以确保其在广泛使用时的可靠性和有效性。因此，这项研究不仅为HER2阳性胃癌和GEJ癌的治疗提供了新的证据，也为未来的治疗研究和临床实践提供了指导。

此外，这项研究的结论也强调了在HER2阳性胃癌和GEJ癌的治疗中，免疫检查点抑制剂与抗HER2药物的联合使用具有重要的临床意义。通过整合现有的临床数据，研究人员能够更好地评估这种治疗方式的疗效和安全性，为临床医生提供更全面的参考。这种治疗方式的推广不仅能够提高患者的生存率和生活质量，还能够为未来的治疗研究提供方向。因此，这项研究的结果支持在临床实践中推广这种联合治疗方案，尤其是在PD-L1阳性患者和一线治疗的背景下。

总的来说，这项研究为HER2阳性胃癌和GEJ癌的治疗提供了新的证据，特别是在免疫检查点抑制剂与抗HER2药物联合应用的背景下。通过系统综述和荟萃分析的方法，研究人员整合了现有的临床数据，为临床医生提供了更全面的参考。这种治疗方式的推广不仅能够提高患者的生存率和生活质量，还能够为未来的治疗研究提供方向。因此，这项研究的结果支持在临床实践中推广这种联合治疗方案，尤其是在PD-L1阳性患者和一线治疗的背景下。同时，研究还强调了在治疗过程中需要关注患者的个体化特征和副作用管理，以确保治疗的安全性和有效性。