综述：信号分子与微环境调节在慢性伤口修复的皮肤再生中的作用：细胞层面的视角

《Cellular Immunology》：Signalling molecules and microenvironment modulation in skin regeneration of chronic wound repair: A cellular perspective

本文系统探讨慢性伤口愈合的分子机制与治疗策略，重点分析生长因子（VEGF、TGF-β、PDGF）、细胞因子及激素在调控血管生成、肉芽组织形成和炎症反应中的作用。通过VOSviewer可视化分析揭示研究热点集中于信号通路调控（如VEGF介导的血管生成）和纳米材料应用（如微针阵列递送疗法），同时指出糖尿病、老年性慢性伤口中分子互作紊乱及跨学科整合的必要性。摘要指出未来需加强系统生物学与临床转化的结合，开发精准靶向疗法。

　　组织修复是一个复杂而精细的生物过程，它涉及到细胞和分子层面的多种机制。这些机制协调受损组织的修复，依赖于多种信号分子的功能。生长因子、细胞因子和激素在组织再生中扮演着基本但关键的角色，特别是在皮肤修复过程中。然而，在糖尿病或慢性伤口的情况下，这些信号分子的合成和调控可能会受到干扰。尽管医学科学取得了显著进步，慢性、难以愈合的伤口仍然是一个持续的挑战，通常表现出血管生成减少、上皮化受损、颗粒组织形成不规则以及炎症升高。这一现象凸显了探索其治疗应用和外部生产或刺激的可能性，以促进更好的愈合效果。

在伤口环境中，细胞的复杂互动揭示了每个信号分子的具体功能，从而为治疗探索提供了路线图。研究分析了静脉性溃疡、动脉性溃疡、糖尿病性伤口和复杂烧伤等不同类型的伤口，表明开发创新干预措施的紧迫性。通过对伤口微环境的调控，将产生新的治疗模式，这些模式能够有效促进组织修复。科学家们已经探索了血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子-β（TGF-β）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、雌二醇苯甲酸、甲状腺素和促红细胞生成素等信号分子在伤口愈合中的作用。这篇综述文章旨在为更有效的治疗方法提供指导，从而改善伤口愈合效果。

全球范围内，慢性伤口影响约1%-2%的人口，给医疗系统带来每年数十亿美元的经济负担。伤口愈合是一个基本但高度复杂的生物过程，仍然是慢性疾病治疗中的临床挑战，尤其是在老年人和糖尿病患者群体中。伤口愈合涉及一系列协调的分子间相互作用和细胞反应，以恢复组织的完整性和功能。急性伤口通常在7到10天内按照正常的愈合轨迹愈合，而慢性伤口则表现出延迟和混乱的愈合机制，导致诸如神经病变、坏死和感染等并发症。对于老年人而言，尤其是糖尿病患者，伤口愈合的过程更加复杂和困难。随着生物体的进化复杂性增加，伤口愈合的机制也变得更加复杂。

细胞死亡和生长是伤口愈合的基本过程，其中细胞凋亡有助于组织重塑，而不同细胞类型的增殖则能生成新的毛细血管和组织。伤口愈合的过程在受伤后立即开始，涉及受伤部位的局部细胞、迁移细胞、细胞外基质（ECM）、生长因子、信号分子和介质。血管生成，即在血凝块中生长微小血管，这些血管富含纤维蛋白和纤维粘连蛋白，是伤口修复的关键环节。该过程涉及内皮细胞、血管生成细胞因子和细胞外基质之间的相互作用。新的血管形成对于伤口修复至关重要，受到伤口环境中受体表达等因素的影响。生长因子如成纤维细胞生长因子（FGFs）能够促进血管化，将间质细胞转化为血管前体细胞。关键调节因子如VEGF不仅促进血管生成，还推动血管发生，对于伤口的正常恢复至关重要，同时与富含毛细血管、巨噬细胞和成纤维细胞的颗粒组织形成有关。

中性粒细胞是伤口的初始反应者，它们被炎症信号吸引。当巨噬细胞清除它们后，身体会转变为抗炎、促修复的状态，有助于血管生成和颗粒组织形成。表皮细胞则通过干细胞的支持不断得到补充。细胞更新的速度取决于多种因素，如皮肤状况、损伤程度、激素水平以及个体的整体健康状况。成年间质干细胞（MSCs）具有自我更新的能力，并可分化为多种细胞类型，如成纤维细胞、角质形成细胞、成骨细胞和脂肪细胞。它们还分泌多种关键介质，如VEGF-α、胰岛素样生长因子、表皮生长因子（EGF）、角质形成细胞生长因子（KGF）、基质衍生因子-1和促红细胞生成素。此外，MSCs还在免疫调节中发挥重要作用，表现出抗炎效果。

近年来，对伤口修复和衰老机制的研究取得了显著进展，这些进展揭示了愈合过程的运作方式以及衰老的复杂性。将这些发现联系起来对于深入了解老年人在伤口愈合过程中所面临的挑战至关重要。理解伤口愈合过程中涉及的复杂分子相互作用以及糖尿病、老年和疾病患者在伤口修复中的特定挑战，有助于开发创新的策略和治疗方法，以改善伤口愈合的结果。治疗干预通过提供支持和增强自然伤口愈合过程的治疗方式，包括使用外用乳霜、药膏和伤口敷料。管理疼痛、预防感染和促进组织再生是主要关注点。

先进的治疗方法包括组织移植和组织工程，用于治疗慢性和严重伤口。基于纳米材料的治疗方法是伤口愈合的有前景的方向，因为它们的物理化学特性能够有效预防感染并提高治疗效果。当前的研究已经提供了关于组织修复分子机制的深入知识。这些见解强调了多种因素，如生长因子、细胞因子、细胞外基质成分和细胞信号通路在促进组织再生和克服其挑战中的重要性。通过这些研究，我们能够更好地理解如何利用这些关键因素来改善伤口修复的效率。

为了进一步分析研究趋势和主题，使用了VOSviewer工具进行关键词共现和聚类分析。图1以视觉方式展示了文献中频繁出现的关键词之间的关系，用于分析主导和新兴的研究主题及领域中的空白。研究趋势的演变有助于识别新兴趋势和创新方法。这帮助我们了解关键主题，如信号通路、治疗挑战和先进策略之间的相互联系，以及如何以结构化的方式综合文献。这些聚类反映了特定的研究领域，如与伤口修复相关的生物和分子机制、与慢性伤口相关的挑战以及新兴的治疗策略。聚类重点聚焦于细胞机制、信号通路以及关键分子如VEGF、TGF-β和PDGF，这些分子是当前伤口愈合研究的核心。此外，这些聚类还关注慢性伤口，包括与炎症、糖尿病性溃疡和延迟愈合相关的关键词，如细胞因子和氧化应激，表明慢性伤口环境的复杂性。

尽管伤口愈合研究取得了显著进展，但在慢性伤口治疗中仍存在一些挑战，这些挑战源于对分子相互作用和患者特异性因素理解的不完整性。本文旨在整合近期对细胞和分子机制的理解，提出新的治疗策略，并挑战那些需要进一步克服的方面，以实现对慢性伤口的有效管理。分子层面的见解与临床应用之间的差距需要跨学科的方法，结合生物工程、纳米医学和分子治疗的最新进展，以革新伤口护理。未来的研究方向应更加关注如何利用这些技术，开发出能够有效促进伤口愈合的新方法和工具。