《Cancer Genetics》：INFLUENCE OF LYNCH SYNDROME ON THE INCIDENCE OF SIDE EFFECTS TO ANTINEOPLASTIC TREATMENT OF PATIENTS WITH COLORECTAL CANCER
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林奇综合征（LS）与结直肠癌化疗副作用的关系研究。回顾性分析巴西某医院161例疑似LS患者化疗副作用，发现无致病突变组副作用发生率显著高于有突变组（如恶心、神经毒性、腹泻）。可能机制包括肿瘤异质性增强、需更 intens化疗方案及个体遗传差异。强调需根据LS状态实施个体化治疗策略。
安娜·瓦莱里亚·席尔瓦·阿伦卡尔（Ana Valeria Silva Alencar）、朱莉安娜·阿帕雷西达·维埃拉·巴雷托（Giulianna Aparecida Vieira Barreto）、玛丽亚·克劳迪娅·多斯桑托斯·卢西亚诺（Maria Cláudia dos Santos Luciano）、克拉丽莎·皮坎索·阿尔伯克基（Clarissa Pican?o Albuquerque）、罗萨娜·奥利维拉·德桑塔娜（Rosane Oliveira de Sant’Ana）、保罗·戈贝尔拉尼奥·德巴罗斯·席尔瓦（Paulo Goberlanio de Barros Silva）、弗拉维奥·达席尔维拉·比滕科特（Flávio da Silveira Bittencourt）、瓦莱斯卡·波特拉·利马（Valeska Portela Lima）、玛丽亚·朱莉娅·巴尔博萨·贝泽拉（Maria Júlia Barbosa Bezerra）
巴西塞阿拉州癌症研究所的肿瘤科
摘要
本研究旨在分析林奇综合征（Lynch Syndrome）对结直肠癌患者接受抗肿瘤治疗时不良反应发生率的影响。研究基于对哈罗尔多·茹阿萨巴医院/塞阿拉州癌症研究所（Hospital Haroldo Jua?aba/Ceará Cancer Institute，简称HHJ/ICC）接受治疗的患者的电子病历进行分析，纳入符合NCCN林奇综合征临床标准且被诊断为结直肠癌的患者，比较了具有与该综合征相关的致病突变的患者与没有致病突变的患者之间的不良反应特征。样本共包括161名疑似林奇综合征的患者，所有患者均接受了化疗。结果显示，没有林奇综合征致病突变的患者出现不良反应的频率更高。大约三分之二的样本患者出现了不良反应，其中恶心是最常见的不良反应，其次是神经毒性和腹泻。没有林奇综合征致病突变的结直肠癌患者化疗期间的不良反应发生率更高。这一现象可能与生物学和生理学因素有关，包括细胞变异性的增加、需要更强烈的治疗方案以及个体遗传变异的影响。这些结果强调了个性化方法在管理癌症治疗副作用方面的重要性。
引言
林奇综合征（Lynch Syndrome，简称LS）是一种常染色体显性遗传病，会增加患结直肠癌（CRC）、子宫内膜癌及其他由DNA错配修复（DNA mismatch repair，简称dMMR）缺陷引起的肿瘤的风险[1,2]。与林奇综合征相关的肿瘤是由于负责DNA错配修复的基因发生致病性或潜在致病性遗传改变所致，例如MLH1、MSH2、MSH6或PMS2等基因的表达缺失[3]。此外，EPCAM基因3′区域的缺失也会导致MSH2的表观遗传沉默。这些蛋白质在多个阶段协同作用，以纠正DNA复制和重组过程中可能出现的错误，如插入错误、缺失和核苷酸替换。修复机制失效会导致错误在复制过程中累积，尤其是在被称为微卫星的短重复序列区域。因此，MSH蛋白表达的缺失和/或微卫星不稳定（microsatellite instability，简称MSI）的存在有助于识别林奇综合征患者[4]。
结直肠癌的治疗方案根据疾病的阶段、肿瘤的分子特征、患者的整体健康状况及其他临床条件而有所不同。最常用的治疗方案包括FLOX/FOLFOX（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）、FOLFIRI（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康）以及CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）。
接受化疗的结直肠癌患者常会经历化疗药物对健康细胞和组织的有害影响。这些不良反应可能影响治疗依从性，需要降低剂量或暂停治疗，降低生存率，增加急诊就诊和住院次数，并降低患者的生活质量[5,6]。这些不良反应的加重可能导致一系列后果，如化疗周期延误、药物剂量减少、治疗更换或中断、住院，甚至危及生命[7]。因此，本研究的目的是评估林奇综合征对结直肠癌患者抗肿瘤治疗不良反应发生率的影响，并考虑遗传和社会人口学因素。
研究设计与伦理考量
这是一项观察性、回顾性研究，时间跨度为2009年至2024年8月，通过收集电子病历（Electronic Patient Records，简称EPR）中的信息进行，研究对象为符合林奇综合征诊断标准的结直肠癌患者，比较了他们在哈罗尔多·茹阿萨巴医院/塞阿拉州癌症研究所（HHJ/ICC）接受化疗期间有和没有相关基因突变患者的不良反应特征。如果电子病历中的信息不足，
结果
样本包括161名疑似林奇综合征的患者。其中大多数患者年龄在45岁以下（n=67，41.6%）和45-60岁之间（n=65，40.4%）。性别分布为女性（n=95，59.0%）和男性（n=66，41.0%），且大部分患者（n=150，93.2%）通过公共卫生服务接受治疗。最常见的合并症是系统性动脉高血压（n=44，27.3%）。右结肠癌的发生率较高（n=62，38.5%），39名（24.2%）患者存在致病突变。
讨论
本研究揭示了哈罗尔多·茹阿萨巴医院/塞阿拉州癌症研究所（HHJ/ICC）收治的结直肠癌患者的临床病理和流行病学特征，以及林奇综合征对化疗不良反应的影响。研究发现，女性患者患结直肠癌的风险更高，这与INCA的估计一致，但与全球流行病学数据有所不同[8,9]。肿瘤发生年龄较年轻，通常在50岁之前。
作者贡献
安娜·瓦莱里亚·席尔瓦·阿伦卡尔（Ana Valeria Silva Alencar）、朱莉安娜·阿帕雷西达·维埃拉·巴雷托（Giulianna Aparecida Vieira Barreto）、玛丽亚·克劳迪娅·多斯桑托斯·卢西亚诺（Maria Cláudia dos Santos Luciano）和克拉丽莎·皮坎索·阿尔伯克基（Clarissa Pican?o Albuquerque）负责研究和写作工作；
罗萨娜·奥利维拉·德桑塔娜（Rosane Oliveira de Sant’Ana）、弗拉维奥·达席尔维拉·比滕科特（Flávio da Silveira Bittencourt）、瓦莱斯卡·波特拉·利马（Valeska Portela Lima）和玛丽亚·朱莉娅·巴尔博萨·贝泽拉（Maria Júlia Barbosa Bezerra）负责技术支持；
保罗·戈贝尔拉尼奥·德巴罗斯·席尔瓦（Paulo Goberlanio de Barros Silva）负责生物统计学分析。
资助
本研究得到了CNPq项目编号69/2022的支持，属于2022年硕士和博士奖学金计划（PIBPG 2022）的资助。
伦理考量
本研究遵循巴西关于涉及人类受试者研究的伦理委员会法规（法律466/2012）。该研究已获得哈罗尔多·茹阿萨巴医院/塞阿拉州癌症研究所伦理委员会的批准，批准证明文件为项目伦理评估证书（CAAE）编号74549317.0.0000.5528。
作者贡献声明
安娜·瓦莱里亚·席尔瓦·阿伦卡尔（Ana Valeria Silva Alencar）：撰写初稿；
朱莉安娜·阿帕雷西达·维埃拉·巴雷托（Giulianna Aparecida Vieira Barreto）：撰写初稿；
玛丽亚·克劳迪娅·多斯桑托斯·卢西亚诺（Maria Cláudia dos Santos Luciano）：方法学设计；
克拉丽莎·皮坎索·阿尔伯克基（Clarissa Pican?o Albuquerque）：数据分析；
罗萨娜·奥利维拉·德桑塔娜（Rosane Oliveira de Sant’Ana）：数据分析；
保罗·戈贝尔拉尼奥·德巴罗斯·席尔瓦（Paulo Goberlanio de Barros Silva）：方法学设计；
弗拉维奥·达席尔维拉·比滕科特（Flávio da Silveira Bittencourt）：数据收集；
瓦莱斯卡·波特拉·利马（Valeska Portela Lima）：数据验证；
玛丽亚·朱莉娅·巴尔博萨·贝泽拉（Maria Júlia Barbosa Bezerra）：监督工作。
