Deferasirox衍生的芳酰肼的结构-活性优化：合成、密度泛函理论（DFT）表征及其对结肠癌和乳腺癌具有选择性抗癌活性的机制研究

《Bioorganic Chemistry》：Structure–activity optimization of Deferasirox–derived aroyl hydrazones: Synthesis, DFT characterization, and mechanistic insights into selective anticancer activity against colon and breast cancer

颅骨减压术（DC）后temporalis肌肉损伤及粘连问题严重，本研究开发新型纳米复合材料Ag-Quercetin-Polysiloxane（AQS），通过抗菌、抗炎及自修复特性有效预防粘连并促进肌肉再生，实验证实其生物相容性和多功能性显著优于传统材料。

　　分解性颅骨切除术（Decompressive Craniectomy, DC）是一种在临床上广泛应用的挽救生命型神经外科手术，主要用于缓解恶性颅内高压，防止脑疝形成，从而保护脆弱的神经结构。然而，这种手术常常伴随着严重的颞肌损伤，甚至与硬脑膜发生粘连，这些情况可能导致不可逆的严重后果。因此，开发一种能够有效修复损伤并防止粘连的材料成为当务之急。当前市面上的材料大多难以满足临床需求，存在诸多局限。在本研究中，我们提出了一种新型的硅氧烷纳米复合材料——银-槲皮素-聚硅氧烷（Ag-Quercetin-Polysiloxane, AQS），旨在有效避免DC术后因颞肌损伤和粘连带来的不可逆后果。

AQS具有多种优良特性，包括良好的柔韧性、疏水性、可回收性、低成本，特别是其显著的抗炎和广谱抗菌能力。为了验证AQS在修复颞肌损伤和防止粘连方面的关键作用，我们进行了全面的实验研究，结果表明AQS在多个方面表现出优越性。在体外实验中，AQS展现出广谱的抗菌活性，能够有效防止多种细胞系之间的粘连，并具有缓慢释放银和槲皮素的特性。在体内实验中，AQS能够有效防止颞肌与硬脑膜之间的粘连，减少促炎因子IL-6的分泌，同时增加抗炎因子IL-10和促修复因子PCNA的表达水平，从而促进颞肌的重塑。此外，AQS在体外和体内实验中均表现出良好的生物相容性，显示出其在临床上的潜在应用价值。

在急性神经系统事件如脑卒中和创伤性脑损伤中，颅内压（Intracranial Pressure, ICP）通常会迅速升高。持续升高的ICP可能导致脑组织缺血性坏死，严重时甚至引发脑疝，这给患者带来极大的生命危险。DC作为一种挽救生命型手术，被广泛用于防止脑疝并减轻对精细神经结构的进一步损伤。手术过程中，通过移除部分颅骨来扩大颅腔，而硬脑膜的开裂或扩张则是实现充分减压的关键步骤。在患者病情稳定后，移除的骨瓣可以安全保存以备后期颅骨修复使用，或者使用合成材料如聚醚醚酮（Polyether Ether Ketone, PEEK）或钛网进行颅骨缺损的修复。

在临床实践中，DC术后常常观察到颞肌损伤以及与硬脑膜粘连的现象。这不仅增加了后续颅骨修复过程中颞肌分离和挛缩的难度，还可能导致术后并发症，如颞部疼痛、咀嚼功能障碍、脑脊液漏、癫痫发作、感染和炎症反应。随着这一现象的日益受到重视，它对神经外科医生构成了极大的挑战。颞肌的损伤主要来源于两个方面：一方面是在DC手术过程中，机械性损伤可能导致肌肉纤维断裂、出血和炎症反应；另一方面，术后炎症反应和组织增生可能导致颞肌与硬脑膜之间的粘连，限制其运动，进一步引发咀嚼困难、面部疼痛和外观不对称等问题。这些问题不仅严重影响患者的预后质量，增加后续颅骨修复的难度，还可能因外观的异常变化带来显著的心理负担。

近年来，合成材料作为物理屏障在临床上的应用逐渐增多。例如，聚四氟乙烯（Polytetrafluoroethylene, PTFE）和脱细胞真皮基质（Acellular Dermal Matrix, ADM）等材料已显示出一定的应用前景。然而，这些商业化的材料在整体性能上仍存在诸多不足。首先，它们通常成本较高，且某些特性并非实际应用所必需，如影响缝合部位的密封能力或引发额外的炎症反应。其次，大多数材料无法有效预防感染，或在植入体内后对炎症反应没有直接的正面影响。此外，一些具有单一功能的材料不可避免地存在关键性限制。例如，抗菌材料虽然能有效清除细菌，但可能因细菌残余或代谢产物而引发氧化应激或炎症反应；而纯抗炎材料虽然能调节免疫反应，却缺乏对潜在细菌侵袭的预防能力。除此之外，目前市面上的手术产品或生物硬脑膜替代物在防止粘连方面也未能达到理想效果。因此，亟需开发一种新的生物材料，以解决上述问题。

在之前对新型材料的探索过程中，我们对聚硅氧烷进行了多项改进，成功开发出一种具有优异物理化学性能的坚固、室温自修复、可回收的聚硅氧烷材料。同时，为了更好地满足促进颞肌修复和防止DC术后粘连的应用需求，我们设计了一种新的柔性纳米复合材料——AQS。该材料采用双重功能设计，既能发挥抗菌作用，又能有效调节免疫炎症反应。与传统的硅酮材料及当前市面上的商业化材料相比，AQS在防止DC术后颞肌粘连方面表现出更优的适用性。此外，AQS可以方便地进行改性或工程化，以整合治疗性成分，从而促进颞肌的修复，并为临床挑战提供更加实用的解决方案。

为了进一步研究AQS的物理化学性质，我们进行了材料表征实验。使用扫描电子显微镜（Scanning Electron Microscope, SEM）观察了银纳米颗粒（Ag-NPs）在AQS表面的分布情况。结果显示，Ag-NPs在AQS的不同尺度上均匀分布，没有出现聚集现象。Ag-NPs的形态大致为球形，其平均直径通过SEM测量约为100纳米。此外，我们还利用原子力显微镜（Atomic Force Microscope, AFM）进一步研究了AQS的形态和结构。通过AFM的观察，可以更详细地了解材料表面的微观特征，从而为后续的性能评估提供依据。

在讨论部分，我们分析了AQS在促进颞肌修复和防止粘连方面的应用价值。DC作为一种常见的神经外科手术，虽然能有效缓解恶性颅内高压，但术后常常伴随颞肌损伤和粘连，甚至引发炎症反应，有时还会导致两者之间的协同加重。为了减轻颞肌功能的损害，促进颞肌的美学修复，并在后续的颅骨修复中便于颞肌的分离，我们开发了AQS纳米复合材料。与传统的硅酮材料相比，AQS在多个方面表现出更优的性能，特别是在抗菌、抗炎以及促进组织修复方面。此外，AQS的疏水性和缓慢释放特性也为颞肌的修复提供了更适宜的微环境，有助于减少瘢痕形成，提高组织再生效率。

在结论部分，我们总结了AQS纳米复合材料在促进颞肌美学修复和防止DC术后粘连方面的应用前景。AQS具有显著的促进组织再生和减少增生性瘢痕的能力，其优异的抗菌、抗炎特性以及缓慢释放特性为颞肌的修复提供了更适宜的微环境。AQS能够有效防止术后颞肌与硬脑膜之间的粘连，有助于改善患者的预后质量，降低术后并发症的风险。这些特性使得AQS成为一种有潜力的新型生物材料，有望在临床上得到广泛应用。

在作者贡献部分，我们明确了每位作者在研究中的具体角色。Haopeng Zhang负责概念设计、数据收集、数据分析、可视化、撰写初稿以及资金获取；Lili Liu负责项目管理、撰写审阅与编辑、监督以及资金获取；Bin Kong和Xiangtong Zhang负责撰写审阅与编辑；Xinyu Gao和Binbin Gui负责数据收集与分析；所有作者均对本文进行了审阅和批准。

在伦理审批和知情同意部分，我们声明所有动物实验均获得哈尔滨医科大学附属第一医院伦理委员会的批准（批准号：2023YS078）。在资金支持部分，本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：82071368；82271340；81971156）、哈尔滨医科大学优秀青年基金（项目编号：HYD2020JQ0016）以及哈尔滨医科大学研究生科研与实践创新计划（项目编号：YJSCX2023-44HYD）的支持。在利益冲突声明部分，我们声明所有作者均无已知的财务利益或个人关系可能影响本研究结果的披露。在致谢部分，我们感谢Shutong Liu在腾讯上海公司提供的关键绘图支持，感谢Skye Lee的不可替代的支持，感谢来自哈尔滨工业大学的Jifan Li和来自西南科技大学的Pengyuan Lai提出的宝贵意见，感谢来自Formosa的Noyu Liu提供的重要协助，以及来自吉林油田总医院的Yanping Wang和Wei Han提供的有益硬件支持。