综述：子宫内膜异位症与合并症：分子机制与临床意义

《TRENDS IN Molecular Medicine》：Endometriosis and comorbidities: molecular mechanisms and clinical implications

本综述系统阐述了子宫内膜异位症（Endometriosis）从传统妇科疾病向系统性慢性炎症/自身免疫性综合征的认知转变。文章聚焦于免疫失调、慢性炎症及激素受体信号异常（如ERβ、PR）等核心分子机制，揭示了其与多种共病（如IBS、IBD、RA、偏头痛）的共享遗传背景与病理通路。作者强调，重新定义该疾病为多系统障碍，对推动多学科诊疗（MDT）及精准医疗（如靶向NLRP3、JAK-STAT通路）具有重要临床意义。

　　

Redefining endometriosis as a systemic disease

子宫内膜异位症是一种雌激素依赖的慢性疾病，约影响10%的育龄女性，传统上以盆腔痛、痛经和不孕为特征。然而，越来越多的分子和临床证据表明，子宫内膜异位症的特征是免疫失调、慢性炎症以及显著的合并症负担，这些特征支持其被重新定义为一种系统性疾病甚至复杂的临床综合征。患者常表现为非特异性、多器官症状，导致就诊于非妇科专科医生，这显著导致了诊断延迟。基因组学、免疫学和流行病学的最新进展揭示了子宫内膜异位症与一系列炎症和自身免疫合并症之间存在强关联，提示存在共享的遗传易感性和被破坏的免疫稳态。这些发现呼吁对子宫内膜异位症的诊断和治疗方法进行范式转变。

Interplay between inflammation and hormonal signaling in endometriosis

即使血清水平未改变，雌激素和孕酮活性之间的失衡是子宫内膜异位症的主要起点之一。17β-雌二醇是子宫内膜组织增殖和分化的关键激素，雌激素受体-β（ERβ）的过度表达和局部芳香化酶活性的增加导致雌激素活性增强。PR表达的下调，其中PR-A亚型比PR-B表达更多，驱动了“孕酮抵抗”，使其无法拮抗子宫内膜细胞增殖，并降低了腹膜自噬/凋亡清除系统的活性，进一步加剧了铁诱导的氧化应激和炎症状态。雌激素环境也促进腹膜巨噬细胞分泌促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。子宫内膜异位症患者中活性氧（ROS）、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和尿皮质素（Ucn）水平的升高也增加了促炎细胞因子的水平。除了雌激素和孕酮，雄激素在子宫内膜异位症的炎症和免疫反应调节中扮演复杂角色。新兴证据表明，低系统性雄激素水平，特别是生物可利用的睾酮，可能在子宫内膜异位症的发展和症状严重程度中起因果作用。遗传学研究已发现与子宫内膜异位症患者雄激素生物合成和信号传导减少相关的多态性，将低睾酮与慢性炎症易感性增加联系起来。由于雄激素通常通过调节细胞因子产生和免疫细胞功能发挥抗炎作用，其缺乏可能加剧子宫内膜异位病灶特征性的炎症环境。

越来越多的证据表明，神经炎症在子宫内膜异位症相关疼痛中起关键作用，焦点日益集中在病灶内免疫信号与神经纤维活性之间的相互作用上。子宫内膜异位病灶中存在新生神经纤维以及脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）的表达，这有助于慢性疼痛的发生。除了这些外周机制，慢性盆腔痛也可能由中枢敏化引起，涉及中枢神经系统伤害性神经元持久的神经可塑性改变。此外，通过伤口愈合机制伴随慢性炎症的纤维化过程可能导致慢性疼痛和不孕。转化生长因子-β（TGF-β），特别是TGF-β1亚型，是参与细胞增殖、血管生成和纤维化的主要细胞因子，TGF-β/Smad3信号传导增加与子宫内膜异位病灶中的纤维化相关。TGF-β与1-磷酸鞘氨醇（S1P）信号通路之间的串扰在炎症和组织纤维化中发挥作用。子宫内膜异位症中S1P信号通路的失调得到了S1P受体表达改变的证据支持，并且有证据表明S1P诱导的ROS和细胞因子产生依赖于丝裂原活化蛋白 kinase 细胞外信号调节激酶5（ERK5）。P物质和神经肽降钙素基因相关肽（CGRP）也通过诱导子宫内膜异位细胞的上皮-间质转化（EMT）和增加胶原蛋白产生来促进纤维化。雌激素通过增殖子宫内膜 stromal 细胞、促进促纤维化因子表达和EMT，在促进子宫内膜异位症纤维化中起关键作用。然而，最近一项研究表明，在高度纤维化的病灶中——特别是深部浸润型子宫内膜异位症——雌激素信号活性可能与正常子宫内膜相当。这一发现挑战了在所有异位病灶中雌激素信号 uniformly 升高的普遍观点，并表明子宫内膜异位症中的纤维化可能随着疾病进展而变得部分雌激素非依赖。

Immunological alterations in endometriosis

异位子宫内膜异位组织的建立和生长是通过免疫系统与病灶的基质和上皮区室之间的持续串扰来维持的。功能失调的免疫细胞无法有效清除异位组织，而异位组织又传递激素、血管生成和炎症信号，助长了免疫系统的异常表型和功能。先天性和适应性免疫反应均存在异常，如巨噬细胞功能受损、中性粒细胞募集增加、自然杀伤（NK）细胞和T细胞细胞毒性降低以及B细胞的多克隆活化，是子宫内膜异位症在局部和全身水平的标志。先天性和适应性免疫细胞之间复杂的相互作用导致了有缺陷的免疫监视机制，使得子宫内膜异位组织得以持续存在和生长。

作为关键的先天免疫哨兵，巨噬细胞在子宫内膜异位病灶的建立和进展中起着核心作用，并且在腹腔液、在位子宫内膜和病灶中数量增加。最近的研究揭示了巨噬细胞的独特特征，包括代谢重编程、表观遗传改变和影响其在子宫内膜异位症中作用的个体发生因素。值得注意的是，子宫内膜巨噬细胞促进病灶生长，而单核细胞来源的巨噬细胞可能限制疾病进展。巨噬细胞表面受体表达的改变——如吞噬作用抑制因子（信号调节蛋白-α，免疫调节性CD200受体）表达增加，以及清道夫受体如CD36、Toll样受体（TLR）4和晚期糖基化终末产物受体（RAGE）表达减少——与吞噬功能受损和症状加重相关。重要的是，子宫内膜异位症巨噬细胞在抗原挑战后形成记忆样表型，塑造了后续的免疫反应，这与其祖细胞的代谢和表观遗传重编程有关。偏向糖酵解和乳酸生成的代谢转变通过甲基转移酶Mettl3促进M2极化，从而加速病灶进展。类似地，最近一项研究强调了表观遗传调节因子十一位易位甲基胞嘧啶双加氧酶3（TET3）在子宫内膜异位症相关巨噬细胞中的表达增加。TET3过表达通过失调的微RNA（miRNA）信号刺激促炎细胞因子的产生。子宫内膜异位症患者血清中miRNA 125b水平升高，与巨噬细胞对炎症刺激产生TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8的能力增强有关。巨噬细胞、树突状细胞（DC）与适应性T细胞和B细胞之间的细胞因子相互作用维持了腹腔内的炎症环境，DC表现出抗原呈递功能受损和未成熟表型，促进血管生成和病灶生长。此外，巨噬细胞和DC来源的细胞因子如IL-6、IL-8和IL-23驱动Th17分化，进而募集和激活中性粒细胞。患者体内中性粒细胞的聚集、吞噬功能受损以及中性粒细胞胞外陷阱（NETs）水平升高进一步表明中性粒细胞参与疾病发病机制。补体激活产生C3a和C5a，增强了中性粒细胞和肥大细胞的趋化性和活化，放大了腹膜炎症和病灶进展。由异常活化的先天免疫细胞驱动的炎症环境也影响适应性免疫，特别是在子宫内膜异位症患者的腹腔液和异位病灶中，改变了CD4⁺T细胞的极化，表现为Th1反应减少，Th2和Th17反应增加。调节性T细胞（Treg）通过抑制效应T细胞和促进血管生成来促进疾病进展。效应CD4⁺T细胞表现出功能障碍，包括患者体内刺激性检查点CD226表达减少以及干扰素-γ（IFN-γ）和TNF-α产生减少。最近的一项单细胞分析表明，异位病灶中的上皮细胞过度表达人类白细胞抗原（HLA）II类分子，导致慢性T细胞刺激、耗竭和异位组织清除受损。B细胞活性失调也被牵涉其中，子宫内膜异位症患者中产生IL-35的调节性B细胞（Breg）增加，而产生IL-10的B细胞减少。Breg功能的这种损害得到了以下证据的强调：通过抑制布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）来阻断B细胞活化，可使脾脏和腹腔中的活化B细胞偏向Breg。除了B细胞失调，其他细胞毒性免疫细胞——如NK细胞——在子宫内膜异位症中也表现出功能受损。NK细胞表现出迁移能力降低和异常表型，其特征是活化受体减少和抑制性受体增加，这可能受到子宫内膜异位病灶可溶性因素的影响，进一步削弱了免疫清除。这种复杂的免疫串扰和巨噬细胞重编程维持了慢性炎症和免疫功能障碍，驱动病灶持续存在和疾病进展。最近，NOD-、LRR-和pyrin结构域包含蛋白3（NLRP3）炎症小体已成为参与子宫内膜异位症慢性炎症、病灶发展和疼痛以及自身免疫性疾病的关键先天免疫传感器。在临床前模型中，NLRP3的药理学抑制可减少细胞因子产生、病灶大小和疼痛样症状，表明NLRP3抑制剂是有前景的靶向、非激素疗法。

Clinical implications: inflammatory comorbidities

这些基础科学研究为子宫内膜异位症与许多炎症性疾病（如炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、消化性溃疡病（PUD）、胃食管反流病（GERD）、骨关节炎和心血管疾病）之间的联系提供了背景流行病学和遗传学证据。此外，炎症、免疫、神经和疼痛通路之间的串扰，以及遗传易感性，解释了子宫内膜异位症与疼痛综合征和应激相关疾病的常见关联，这些疾病常常在恶性循环中被触发。

IBD代表一组慢性、复发性、特发性的胃肠道炎症性疾病，并日益被认识到与子宫内膜异位症共存，这表明共享的炎症和免疫失调通路可能有助于风险增加和症状重叠。此外，子宫内膜异位症可能被误诊为IBD，反之亦然，因此当胃肠道症状重叠时，建议与胃肠病学家采用多学科方法。然而，缺乏明确的时间顺序，无法进行因果关联分析。子宫内膜异位症与IBS的风险增加近三倍相关，导致20%的子宫内膜异位症患者同时患有IBS，其特征是慢性低度炎症和内脏高敏感性。符合罗马标准的胃肠道症状在子宫内膜异位症患者中共存。除了观察数据，子宫内膜异位症和胃肠道疾病（如IBS、PUD和GERD）被认为有共同的遗传背景：共享的风险位点突出了生物学通路和治疗药物靶点。最近的观察表明，子宫内膜异位症患者与心血管疾病（即缺血性心脏病和脑血管疾病）风险显著增加相关。子宫内膜异位症中的心血管功能障碍可能由促炎、促血管生成和异常的免疫内分泌功能引起。子宫内膜异位症中众所周知的系统性慢性炎症、加剧的氧化应激和致动脉粥样硬化脂质谱可能显著增加冠心病、心肌梗死和缺血性中风的风险。然而，对于部分患者，这种风险增加可能归因于先前子宫切除术/卵巢切除术伴过早绝经的影响。尽管如此，这种关联在育龄个体和围绝经期/绝经期个体中仍未得到充分认识和诊断，而此时早期识别风险因素和实施预防策略至关重要。与子宫内膜异位症相关的共病疼痛综合征包括慢性疲劳综合征、外阴痛、IBS、间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征、纤维肌痛、头痛/偏头痛和慢性腰痛。事实上，子宫内膜异位症已被列入慢性重叠性疼痛病症的名单，这是一组经常在同一患者中共存的慢性疼痛病症，似乎共享中枢敏化作为共同的潜在机制。因此，子宫内膜异位症患者生活质量下降，抑郁和焦虑水平升高，工作效率降低，性满意度下降。局部神经外周敏化的异常，以及导致中枢敏化的皮质和脊髓感觉通路的显著改变，都促进了这些合并症。遗传易感性起着相关作用，因为已显示子宫内膜异位症与多部位慢性疼痛或偏头痛之间存在强烈的遗传重叠。实际上，这种遗传背景可能有助于解释子宫内膜异位症与头痛和偏头痛频繁共存的流行病学观察。与月经相关的偏头痛是子宫内膜异位症患者中最常诊断的表型，有趣的是，在绝大多数患者中，症状在子宫内膜异位症发病前数年就开始，从青春期起就出现偏头痛，且共存的偏头痛与更严重的疼痛相关。环境因素和/或遗传因素，以及重复敏化后疼痛感知增加，可以解释共病疼痛病症的发生。

Stress-related disorders

压力与子宫内膜异位症之间的双向关系已得到充分认识。急性或慢性应激源与子宫内膜异位症的发展有关；反过来，子宫内膜异位症是压力和压力相关疾病的来源。事实上，子宫内膜异位症患者经常经历与疼痛严重程度和疾病范围相关的压力水平升高。然而，慢性压力可能是子宫内膜异位症的主要原因。围产期和早期生活压力源已被认为是晚年发生子宫内膜异位症的潜在风险因素。儿童期压力源，包括忽视和虐待，已被证明与子宫内膜异位症的发展有关。这些不良经历过度激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，可能导致神经和神经内分泌系统的持久改变，提示虐待与子宫内膜异位症之间以及虐待与疼痛综合征之间关联的相似机制。事实上，儿童期和/或青春期的性虐待史与严重的盆腔痛症状相关，而与是否存在子宫内膜异位症无关。子宫内膜异位症和压力影响心理状态、独立水平、社会关系、生活选择和个人信念：女性认为她们的生活被“毁掉”了。与子宫内膜异位症相关的主要精神状况是抑郁、焦虑、性障碍和身心障碍，而严重疼痛是这些合并症的主要促成因素。已观察到子宫内膜异位症与抑郁、进食障碍和焦虑之间存在遗传相关性：一项跨疾病全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析确定了20个达到全基因组显著性的独立基因组位点。其中八个位点先前未在子宫内膜异位症或抑郁中在全基因组显著水平上报道过，表明它们是新的风险位点。

Clinical implications:autoimmune comorbidities

子宫内膜异位症患者日益被认识到患有影响身体各个系统的自身免疫合并症。

流行病学研究已证实，子宫内膜异位症患者往往更容易出现过敏表现和过敏相关病症，如过敏性哮喘、鼻炎、皮炎、湿疹和花粉症。相反，关于过敏性或非过敏性食物超敏反应，证据缺乏。哮喘与子宫内膜异位症显示出显著的正遗传相关性，提示可能存在共享的遗传成分，并支持强调这种联系的流行病学研究。对大规模GWAS数据的分析揭示了与两种病症相关的基因、易感位点和生物学通路，提示性激素相关和甲状腺激素信号生物学通路的作用。已证明子宫内膜异位症与哮喘之间存在共存关系模式，哮喘患者患子宫内膜异位症的风险增加50%，反之亦然。子宫内膜异位症常与自身免疫性甲状腺疾病相关。在一项大型队列研究中，发现患有子宫内膜异位症的女性比对照组有更高的格雷夫斯病患病率。在不孕且患有子宫内膜异位症的女性中发现甲状腺自身免疫性患病率高（29%）。此外，促甲状腺激素受体抗体（TRAb）水平升高与子宫内膜异位症密切相关。鉴于共享的发病特征（氧化应激、炎症和免疫功能障碍），流行病学研究也揭示了子宫内膜异位症与乳糜泻（CD）之间的关联，并且在CD诊断后第一年内发生子宫内膜异位症的风险最高。对两项小型病例对照研究的荟萃分析表明，子宫内膜异位症女性中乳糜泻的患病率更高。一项对接受CD活检女性的大型回顾性队列研究发现CD与子宫内膜异位症之间存在显著关联，提示CD女性可能具有发生子宫内膜异位症的更大风险。子宫内膜异位症患者更可能发生系统性自身免疫性疾病。最近的一项荟萃分析证实，与普通人群相比，子宫内膜异位症女性患类风湿关节炎（RA）（相对风险（RR）2.18）、系统性红斑狼疮（SLE）（RR 1.77）和干燥综合征（SS）（RR 1.49）的风险增加。多发性硬化症（MS）是一种影响中枢神经系统的自身免疫性疾病，在子宫内膜异位症患者中更常见，并且当这些病症共存时，患者往往经历更大的残疾。这些发现得到了一项最近的大规模、仅限女性的使用英国生物银行数据的研究的加强，该研究全面调查了子宫内膜异位症与免疫介导病症之间的关联。该研究表明，患有子宫内膜异位症的女性几种自身免疫和自身炎症性疾病的风险显著增加，包括RA（风险比（HR）1.57）、CD（HR 1.99）、骨关节炎（HR 1.31）和银屑病（HR 1.67）。这些强有力的流行病学发现进一步支持了子宫内膜异位症患者自身免疫性增加的临床观察。子宫内膜异位症与自身免疫性疾病之间的关系得到了以下证据的支持：子宫内膜异位症引发局部和系统性变化，导致自身免疫性疾病。遗传学研究进一步提高了我们对子宫内膜异位症与自身免疫性疾病之间复杂相互作用的理解。一项跨疾病分析揭示了共享的遗传通路和潜在的生物标志物，将子宫内膜异位症与自身免疫反应联系起来，提示遗传因素可能使个体易患这两种病症。诸如PTPN22等基因，在调节免疫系统活性中起关键作用并与RA相关，以及与自身免疫病症相关的HLA等位基因，已在子宫内膜异位症个体中发现。与这些发现一致，基于英国生物银行的研究也确定了子宫内膜异位症与几种自身免疫性疾病（包括RA、MS和骨关节炎）之间存在显著的遗传相关性，提示共享的遗传易感性和潜在的共同生物学机制。除了遗传易感性，共享的免疫学机制日益得到认识。T细胞和调节性T细胞功能的失调，以及前列腺素、促炎细胞因子和其他炎症介质水平的升高，在两种病症中均有报道。这些重叠的免疫特征提示可能存在一种共同的炎症特征，构成两种疾病过程的基础。此外，Janus激酶-信号转导子和转录激活子（JAK-STAT）信号通路——已是自身免疫性疾病中成熟的治疗靶点——已被证明在子宫内膜异位症中异常激活，支持其作为治疗新靶点的潜力。重要的是，共享病因的假说必须与以下可能性相平衡：子宫内膜异位症引起的慢性系统性炎症本身可能增加发生自身免疫性疾病的风险。环境、激素和生活方式因素可能促成这种炎症环境，并可能在不同人群中调节子宫内膜异位症与自身免疫性之间关联的强度。反过来，同样可以想象的是，自身免疫性疾病固有的慢性炎症可能使患者易患子宫内膜异位症。澄清这些双向关系仍然是未来研究的一个重要领域。此外，新兴研究表明肠道微生物群可能对疾病机制有影响；然而，需要进一步探索以阐明其在子宫内膜异位症和自身免疫性疾病背景下的作用。最后，另一种假说认为，自身免疫性疾病在子宫内膜异位症患者中更频繁发生可能是由于与子宫内膜异位症直接相关的激素失衡，特别是局部雌激素水平升高和雌激素反应性增加。雌激素可能通过靶向涉及免疫耐受和炎症的关键免疫通路，增加遗传易感女性发生自身免疫性疾病的风险。具体而言，雌激素通过ERα起作用，增强初始CD4⁺T细胞中的TGF-β信号传导，促进Treg的分化，这有助于形成免疫抑制和炎症微环境，可能使得异位子宫内膜病灶和自身反应性免疫细胞都能持续存在。支持这一点的是，ERα敲除模型显示Treg发育受损和病灶建立减少，表明ERα在协调子宫内膜异位症中的免疫逃逸机制中起直接作用。

Concluding remarks

子宫内膜异位症日益被认识到是一种系统性疾病，超越了其作为妇科疾病的传统分类。这一转变反映了对其复杂病理生理学的不断发展的理解，涉及激素、免疫、遗传和环境因素，这些因素远远超出了生殖系统。因此，诊断和管理也必须超越妇科的范畴。从诊断的角度来看，子宫内膜异位症仍然具有挑战性，因为其非特异性和异质性症状常常与合并症（如自身免疫性疾病、慢性炎症综合征和应激相关疾病）的症状重叠。这些合并症不仅使临床识别复杂化，还显著恶化患者结局。“子宫内膜异位症综合征”这一日益增长的概念要求采取多维度和多学科的护理方法。早期与免疫学、风湿病学、疼痛管理、胃肠病学和心理健康专家合作，对于获得全面的临床概况和提高患者生活质量至关重要。尽管取得了显著进展，但关键问题仍未解决。子宫内膜异位症与特定合并症——特别是自身免疫性和炎症性疾病——之间的因果关系需要澄清。一个未解决的核心问题是，与子宫内膜异位症相关的合并症在多大程度上共享因果通路，而不是巧合或继发于共享的风险因素，如共同的潜在遗传、激素或环境影响。理清可遗传遗传风险与可改变的环境暴露（例如，内分泌干扰化学物质、饮食、压力）的相对贡献对于理解疾病病因和预防至关重要。新兴的多组学方法——整合基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学——提供了强大的工具来区分遗传易感性与环境诱导的改变。此外，免疫分析在患者分层中的作用代表了一个关键的发展领域。识别预测疾病亚型、严重程度或治疗反应的免疫特征可以实现精准医疗方法并指导临床决策。此外，子宫内膜异位症相关疼痛综合征中中枢和外周敏化、跨器官疼痛放大和伤害可塑性疼痛的潜在机制需要进一步阐明。理解慢性疼痛如何与免疫功能障碍和HPA轴失调相交织，可能为共病疼痛和应激相关疾病产生更有效的干预措施。从治疗的角度来看，子宫内膜异位症范围的扩大呼吁个性化和多模式的治疗策略。虽然激素治疗和手术仍然是主要手段，但越来越多的注意力被给予非激素干预，包括针对炎症和免疫的药物、生活方式改变、营养支持和心理护理。理解激素和免疫通路的交叉点，特别是它们如何维持一个允许疾病存在的环境，开辟了新的转化机会。靶向激素-免疫轴、调节炎症微环境或破坏子宫内膜异位病灶中的免疫检查点可能提供有前景的治疗创新途径。此外，许多目前用于治疗子宫内膜异位症相关合并症的药物靶向共享的分子和炎症通路，提供了超越其原始适应症的潜在治疗益处。例如，已批准用于偏头痛的CGRP拮抗剂，可能调节神经源性炎症