重度哮喘的特点是具有性别特异性的免疫细胞（ILC）组成以及异常的气道状况，而这些可以通过抗IL-5/5Rα生物制剂得到改善

《Science Translational Medicine》：Severe asthma is characterized by a sex-specific ILC landscape and aberrant airway profile that is suppressed by anti–IL-5/5Rα biologics

本研究通过高参数流式细胞术，系统分析了健康人群和重症哮喘患者外周血及气道中先天淋巴细胞（ILCs）的表型异质性和功能可塑性。发现女性患者ILC前体和ILC2亚群显著增加，且与肺功能下降相关；IL-5/5Rα靶向生物制剂能有效抑制气道ILC2和ILC3中IL-5、IL-13、IL-17A及IL-22的分泌。研究揭示了ILCs在性别和疾病微环境中的动态变化及治疗靶点。

　　免疫细胞在维持组织特异性稳态和参与免疫反应中发挥着关键作用，但它们的高度异质性和可塑性使得传统基于表面标志物和转录因子的分类方法存在局限性。研究者Mincham及其团队通过高参数流式细胞术对健康志愿者和严重哮喘（SA）患者的血液和气道中的先天淋巴样细胞（ILCs）进行了深入分析，揭示了ILCs在不同组织、性别和疾病状态下的多样性。这些发现强调了ILCs在人类疾病中的功能可塑性，并提出了性别和组织特异性微环境可能在ILCs介导的疾病进展中起着重要作用。

在研究中，科学家们使用高参数流式细胞术分析了ILCs的表型和功能多样性，从而揭示了ILCs在健康人群和SA患者之间的显著差异。他们发现，SA患者的气道ILC2反应增强，这与较差的临床结果相关，但这种异常反应可以通过针对IL-5/5Rα的生物制剂进行纠正。此外，研究还揭示了性别对ILCs的影响，女性SA患者血液中ILC前体细胞（ILCPs）、ILC1和ILC3的数量显著高于健康对照组（HCs），而男性SA患者则表现出较低的ILC2数量。这些差异可能与性激素如睾酮的水平有关，因为睾酮浓度与血液中ILCPs的数量呈负相关。

研究团队进一步探讨了ILCs在不同组织中的分布及其对疾病的影响。他们发现，SA患者的气道中所有核心ILC亚群的数量都显著增加，这表明ILCs在疾病状态下可能经历了表型和功能上的变化。通过无监督聚类分析，研究者发现气道ILC2的数量与肺功能下降存在显著关联，而这种关系在血液中并未观察到。这一发现强调了气道微环境在ILCs功能调控中的重要性，以及ILCs在组织特异性免疫反应中的关键作用。

研究还揭示了生物制剂对ILCs的影响。尽管生物制剂如mepolizumab和benralizumab对血液和气道中的核心ILC亚群数量没有明显影响，但它们显著抑制了气道中产生IL-5和IL-13的ILC2数量。这一结果支持了生物制剂可能通过阻断IL-5信号通路来减少气道中的T2型炎症反应，从而改善哮喘控制和肺功能。此外，研究团队还发现，生物制剂治疗后，SA患者的ILC2数量恢复到接近HCs的水平，表明这些疗法可能通过调节ILC2的功能来缓解疾病。

这些研究结果不仅加深了对ILCs在人类免疫系统中的复杂性的理解，还为未来哮喘的治疗策略提供了新的视角。传统的ILC分类方法可能无法全面反映其在疾病中的真实状态，因此需要采用更全面的高分辨率分析技术。此外，性别差异在ILCs的分布和功能中也显得尤为重要，提示在制定个体化治疗方案时，应考虑到性别和组织特异性微环境的影响。

研究团队还探讨了ILCs的异质性来源，包括局部微环境的影响、组织驻留细胞的分化以及不同来源细胞的招募。他们发现，ILCPs在SA患者中表现出较高的可塑性，这可能与疾病环境中的炎症信号有关。同时，他们也注意到，尽管在健康人群中ILCPs的表达水平较低，但在某些情况下，它们仍能表达特定的细胞因子，如IL-22，这表明ILCPs可能在疾病中具有更广泛的功能。

此外，研究还揭示了不同ILC亚群之间的功能相互作用。例如，ILC1s和ILC3s在某些情况下可以表达类似的细胞因子，如IFN-γ和IL-17A，这表明它们可能具有重叠的功能特性。而ILC2s则主要与IL-5和IL-13的产生相关，这些细胞因子在SA患者的气道中显著增加，提示它们在疾病进展中的重要作用。

研究团队在讨论部分强调了ILCs的可塑性和异质性对疾病研究和治疗策略的影响。他们指出，传统的基于表面标志物的分类方法可能无法准确反映ILCs的真实状态，因此需要结合转录因子和细胞因子的表达进行更全面的分析。此外，他们还提到，性别差异可能在ILCs的疾病反应中起着关键作用，女性SA患者可能更容易出现ILC2的异常反应，而男性则可能因睾酮水平较高而表现出不同的ILC分布模式。

最后，研究团队指出，尽管他们采用了一种较为全面的分析方法，但仍存在一些局限性。例如，他们无法对所有ILC亚群进行精确分类，这可能是因为某些亚群的标志物表达较为模糊或不一致。此外，由于样本数量有限，他们无法对气道ILCs的性别差异进行深入分析。这些限制提示未来的研究需要进一步优化分析方法，并扩大样本规模以获得更全面的结论。

综上所述，这项研究通过高参数流式细胞术和无监督聚类分析，揭示了ILCs在健康和疾病状态下的异质性和可塑性。研究结果不仅为理解ILCs在免疫调节中的作用提供了新的视角，也为开发更有效的哮喘治疗策略奠定了基础。未来的研究可以进一步探索性别和组织特异性微环境对ILCs的影响，以及生物制剂如何通过调节ILCs的功能来改善临床结果。