S-亚硝基谷胱甘肽还原酶作为啮齿动物模型中糖尿病血管并发症的治疗靶点

《Science Translational Medicine》：S-nitrosoglutathione reductase as a therapeutic target for diabetic vascular complications in rodent models

糖尿病血管并发症与GSNOR-ERG轴相关，基因敲除或药物NYY-001可缓解病理。GSNOR通过结合ERG并经CRM1介导的核外排促进内皮功能障碍，NYY-001靶向抑制该相互作用。

　　

编辑摘要

由于对糖尿病相关血管并发症的机制理解尚不完全，这些并发症的治疗较为困难。Zhao等人发现S-硝基谷胱甘肽还原酶（GSNOR）与糖尿病血管并发症有关。在2型糖尿病患者的内皮细胞以及两种不同的糖尿病小鼠模型中，GSNOR的表达水平均有所升高。通过敲除编码GSNOR的基因或使用新开发的药物NYY-001抑制其活性，可以改善这些小鼠模型中的多种血管病理表现。从机制上看，GSNOR是通过与转录因子ETS相关基因（ERG）的相互作用来促进内皮功能障碍的，而非通过其典型的酶活性。综上所述，抑制GSNOR-ERG相互作用（可能通过NYY-001实现）可能是治疗糖尿病血管并发症的一种新方法。——Brandon Berry

摘要

内皮功能障碍是糖尿病早期的病理变化之一，也是导致糖尿病血管并发症的重要因素，而这些并发症往往对降糖治疗反应不佳。我们通过无偏蛋白质组学分析发现，S-硝基谷胱甘肽还原酶（GSNOR）的表达上调与糖尿病血管并发症密切相关。在2型糖尿病患者的内皮细胞、链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病小鼠以及db/db 2型糖尿病小鼠模型中均观察到GSNOR表达升高。在内皮细胞中敲除Gsnor基因可促进血管生成、维持血管通透性，并改善STZ诱导的1型糖尿病小鼠的血管舒张功能。体外实验表明，GSNOR缺乏可保护内皮细胞免受高葡萄糖的损伤，表现为管状结构的形成得以恢复、球形细胞增殖增强、屏障完整性得以维持以及通透性降低。从机制上看，GSNOR独立于其酶活性，通过与转录因子ETS相关基因（ERG）结合并触发其核输出来发挥致病作用。我们合成了NYY-001这种口服药物，它能选择性阻断GSNOR-ERG相互作用。通过冷冻电子显微镜解析其复合物的晶体结构，确认了NYY-001对GSNOR的特异性结合。NYY-001治疗可促进STZ诱导的1型糖尿病和db/db 2型糖尿病小鼠模型的缺血后新生血管形成，并恢复外周血管的通透性。这些发现揭示了GSNOR-ERG复合物在糖尿病血管并发症中的重要作用，表明NYY-001具有潜在的治疗潜力。

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