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纳米机器人TPP-Exo@LOX-Pd-Cu7S4通过头-身-尾结构实现肿瘤导航、屏障穿透和代谢调控，头部含乳酸氧化酶缓解免疫抑制，中部Pd-Cu7S4异质结在近红外照射下生成ROS并诱导线粒体死亡，尾部Cu7S4通过光热效应驱动推进。口服肠溶胶囊增强递送效率，协同阻断肿瘤代谢并激活抗肿瘤免疫。
全局视角
结直肠癌（CRC）由于其密集的基质结构、富含乳酸的代谢特征以及高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME），在治疗方法上一直面临挑战。这些因素不仅限制了药物的渗透，还抑制了免疫反应，尤其是在口服给药的情况下，肠道黏液屏障进一步阻碍了药物的局部递送。为了解决这些问题，我们设计了一种模块化的“火车式”纳米机器人（TPP-Exo@LOX-Pd-Cu?S?），该机器人具有分离的头部、主体和尾部结构，能够协同完成肿瘤导航、屏障穿透和代谢干扰等功能。由中性粒细胞衍生的外泌体“头部”引导纳米机器人进入肿瘤组织，并同时释放乳酸氧化酶（LOX）以降低肿瘤内的乳酸水平并缓解免疫抑制。中央的Pd-Cu?S?异质结作为催化核心，在近红外区域II（NIR-II）光照射下产生活性氧（ROS），通过消耗细胞内的谷胱甘肽（GSH）和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）引发氧化应激。同时，Cu?S?尾部充当光热引擎，推动纳米机器人在黏液和肿瘤基质中定向移动。在细胞线粒体内，纳米机器人促进铜的积累，触发一种称为铜死亡（cuproptosis）的程序性细胞死亡机制，其特征是DLAT寡聚化和Fe-S簇蛋白的丢失。这种催化应激与铜诱导毒性的协同作用增强了肿瘤清除效果。此外，还开发了一种口服肠溶胶囊制剂，以确保药物在肠道内的靶向释放并提高患者的依从性。总体而言，这一策略为克服CRC中的物理和免疫代谢障碍提供了一种新的方法，具有广泛的应用潜力，适用于具有类似微环境挑战的实体瘤治疗。
亮点
• “火车式”纳米机器人结合外泌体靶向和热泳推进机制，用于治疗CRC
• Pd-Cu?S?核心在肿瘤中产生ROS、消耗GSH并诱导铜死亡
• 乳酸氧化酶降低免疫抑制性的乳酸水平并增强抗肿瘤免疫
• 口服纳米机器人胶囊能够穿透肿瘤并调节免疫微环境
总结
由于药物渗透不足和免疫抑制性微环境的存在，结直肠癌（CRC）仍然是一个全球性的健康难题。本文提出了一种模块化的“火车式”纳米机器人（TPP-Exo@LOX-Pd-Cu?S?）作为针对CRC的靶向协同治疗平台。外泌体“头部”实现类似中性粒细胞的肿瘤导向功能，而Cu?S?“尾部”则通过热泳效应促进深度肿瘤渗透。在近红外区域II（NIR-II）激光照射下，Pd-Cu?S?肖特基异质结高效催化氧化还原反应，将O?转化为·O??、H?O?转化为·OH、GSH转化为GSSG、NADH转化为NAD?以及乳酸转化为丙酮酸，从而破坏氧化还原平衡并引发代谢应激。纳米机器人直接作用于线粒体，重新编程肿瘤代谢并触发铜死亡。同时，封装在外泌体中的乳酸氧化酶（LOX）消耗多余的乳酸，缓解免疫抑制并增强抗肿瘤免疫。在CRC模型中，这些纳米机器人表现出强大的屏障穿透能力、精准的靶向性和深入肿瘤的能力，提供了一种多功能且具有代谢干扰作用的治疗手段。
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