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ALDH1A亚型在基底型乳腺癌中的特异性表达及靶向抑制剂ABD0171的抗肿瘤机制研究。通过转录组分析发现ALDH1A3主要表达于肿瘤上皮细胞，ALDH1A2/1在基质和免疫细胞中富集，高ALDH1A3/2表达与不良预后相关。开发的ALDH1A3抑制剂ABD0171能阻断IL6/JAK/STAT3、tPA及Src-FAK通路，抑制氧化还原平衡，在体内外实验中显著抑制肿瘤生长和转移，且安全性良好。该研究为基底型乳腺癌的精准治疗提供新靶点。
重要性
基底样乳腺癌缺乏针对性的治疗选择，并表现出明显的细胞和分子异质性。通过将公共数据集的转录组分析与功能研究相结合，我们确定了乳腺肿瘤中ALDH1A异构体的细胞和亚型特异性表达：在基底样肿瘤的上皮细胞中，ALDH1A3占主导地位，而ALDH1A2和ALDH1A1则在间质和免疫相关细胞中富集。与ALDH1A1不同，高水平的ALDH1A3和ALDH1A2表达与不良的临床病理特征相关，包括高级别肿瘤和淋巴结阳性。基于这些模式，我们开发了ABD0171，这是一种具有强效ALDH1A3抑制活性的抑制剂，并证明ALDH1A抑制可以破坏致癌信号通路（IL6/JAK/STAT3、Src-FAK和tPA通路）以及氧化还原平衡，在体外和体内均表现出显著的抗肿瘤和抗转移作用，并且耐受性良好。这些发现：(1) 明确了特定异构体ALDH1A抑制可能具有优势的临床场景；(2) 为根据ALDH1A异构体的活性对患者进行分层提供了机制上的依据；(3) 提供了一种临床候选药物来验证这一策略。更广泛地说，这项工作展示了如何利用异构体解析生物学将异质性的生物标志物信号转化为针对具有上皮-基底特征的侵袭性乳腺癌的基于机制的干预措施。
亮点
• ALDH1A3/1A2与高级别肿瘤的不良预后相关
• ABD0171能够抑制ALDH1A并破坏STAT3和Src-FAK通路
• ABD0171表现出抗肿瘤和抗转移活性
总结
基底样乳腺癌是一种侵袭性较强的亚型，治疗选择有限。通过对公共数据集的转录组分析，我们发现乳腺肿瘤中ALDH1A异构体具有不同的亚型和细胞特异性表达模式：ALDH1A3主要在基底样肿瘤的上皮细胞中表达，而ALDH1A2和ALDH1A1则富集在间质和免疫相关细胞中。高水平的ALDH1A3和ALDH1A2（而非ALDH1A1）与高级别、淋巴结阳性的肿瘤不良预后相关。为了评估治疗效果，我们开发了ABD0171，这是一种不可逆的、选择性的ALDH1A3抑制剂，同时具有ALDH1A1抑制活性。ABD0171能够破坏关键的致癌通路（IL6/JAK/STAT3、tPA和Src/FAK），在体外和体内均表现出显著的抗肿瘤和抗转移效果，并且安全性良好。这些发现证实了ALDH1A3是具有上皮-基底特征的乳腺癌的治疗靶点，并证明了ABD0171是一种有前景的临床候选药物，能够应对当前的治疗挑战。
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