RAGE介导的formin DIAPH1的激活以及人类巨噬细胞的炎症反应可被一种小分子拮抗剂抑制

糖尿病并发症的RAGE-DIAPH1信号轴抑制研究。通过结构生物学发现ctRAGE激活DIAPH1聚合，小分子拮抗剂RAGE406R可抑制该轴，在T2D小鼠模型中加速伤口愈合并减轻炎症，为糖尿病治疗提供新靶点。

　　

重要性

1型（T1D）和2型（T2D）糖尿病在美国的发病率正在上升，这两种糖尿病都是心血管疾病（CVD）和心肌梗死（MI）的重要风险因素，而心肌梗死是糖尿病患者死亡和发病的主要原因。尽管已经找到了一些治疗方法来缓解诸如高脂血症、高血糖和肥胖等并发症，但目前还没有针对糖尿病根本原因的特异性治疗方法。最近的研究强烈表明，晚期糖基化终产物受体——Diaphanous 1（RAGE-DIAPH1）信号通路是导致糖尿病相关病理的主要因素之一。在这里，我们发现RAGE406R这种能够抑制RAGE-DIAPH1相互作用的小分子拮抗剂，在T2D小鼠模型中可以抑制迟发型超敏反应，加速糖尿病伤口愈合，并减少T1D患者外周血单核细胞来源的巨噬细胞中的炎症。这些发现为改变糖尿病的病程提供了一种治疗途径。

亮点

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RAGE的胞质尾部（ctRAGE）能够增强DIAPH1的肌动蛋白聚合活性

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抑制剂RAGE406R能够与ctRAGE结合并抑制RAGE-DIAPH1的相互作用

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RAGE406R可以抑制T2D小鼠的迟发型超敏反应

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RAGE406R可以减少T1D患者巨噬细胞中的炎症

总结

RAGE及其细胞内效应分子DIAPH1介导了糖尿病的炎症和并发症。通过核磁共振光谱和质谱技术，我们构建了RAGE-DIAPH1复合物的结构模型，揭示了RAGE的胞质尾部（ctRAGE）与DIAPH1结合如何刺激其肌动蛋白聚合活性，而这种活性可以被RAGE-DIAPH1相互作用的小分子拮抗剂RAGE406R所抑制。RAGE406R与ctRAGE的结合结构表明，RAGE406R能够阻止RAGE-DIAPH1复合物的形成。FRET实验、肌动蛋白聚合测定、平滑肌细胞迁移实验以及THP1细胞炎症实验，再加上在炎症和糖尿病伤口愈合的小鼠模型中对RAGE406R效果的体内研究，都支持了这种RAGE-DIAPH1拮抗机制。最后，用RAGE406R处理来自1型糖尿病患者的外周血单核细胞分化而来的巨噬细胞后，可以降低趋化因子CCL2的mRNA表达，从而减弱炎症反应中的关键环节。

图形摘要

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