药物基因组学合成致死筛选揭示了NF1相关肿瘤的隐藏脆弱性及新的治疗途径 开放获取

《Molecular Cancer Therapeutics》：Pharmacogenomic synthetic lethal screens reveal hidden vulnerabilities and new therapeutic approaches for treatment of NF1-associated tumors Open Access

神经纤维瘤病1型（NF1）患者因NF1基因杂合突变易发周围神经良性肿瘤（如神经纤维瘤）及恶性转化（MPNST），目前缺乏特异性疗法。本研究利用同源异核的人施万细胞系（携带NF1突变与正常等位基因），通过高通量筛选发现23种选择性抑制NF1缺陷细胞的化合物，其中4种临床感兴趣的药物在转基因小鼠模型和人体异种移植瘤中单药有效，与MEK抑制剂联用协同增效。该平台为NF1相关肿瘤提供了新型治疗化合物及快速评估工具。

　　

摘要

神经纤维瘤病1型（NF1）是一种常见的癌症易感综合征，由肿瘤抑制基因NF1的杂合子功能丧失突变引起。NF1患者会在外周神经系统形成良性肿瘤（神经纤维瘤），这些肿瘤起源于施万细胞，在体细胞中失去野生型NF1等位基因后形成。其中一些肿瘤会进一步发展成恶性周围神经鞘肿瘤（MPNST）。目前仅有一种FDA批准的针对症状性丛状神经纤维瘤的靶向疗法，而没有针对MPNST的疗法。NF1综合征的遗传基础使得相关肿瘤成为利用合成药物敏感性方法发现治疗靶点的理想对象。我们开发了一种药物发现流程，利用NF1功能正常和缺陷的永生化人类施万细胞同基因对来识别NF1相关肿瘤的治疗方法。我们通过大规模高通量筛选（HTS）找到了能够优先杀死NF1缺陷细胞的化合物，共发现了23种具有选择性的化合物。这些化合物根据作用机制被分为不同的类别。其中四种具有临床潜力的药物在基因工程小鼠模型和高分级周围神经鞘肿瘤的人体MPNST异种移植模型中进行了体内测试。所有测试的药物单独使用或在与MEK抑制剂Selumetinib联合使用时均显示出疗效，并且表现出显著的协同作用。该高通量筛选平台为NF1相关肿瘤的治疗提供了新的具有治疗价值的化合物，未来还可以用于快速评估新的化合物及其组合。