微波辅助的一锅法合成异硫脲盐：实验与密度泛函理论（DFT）对二氧化硅促进的环化反应生成噻唑烷二酮和噻唑骨架的探讨

《The Journal of Organic Chemistry》：Microwave-Assisted One-Pot Synthesis of Isothiouronium Salts: Experimental and DFT Insights into Silica-Promoted Cyclization toward Thiazolidinium and Thiazole Frameworks

快速合成异噻唑盐及硅胶催化下环化机理研究。采用微波辅助一锅两步法，以碳 disulfide 为硫源，乙醇为绿色溶剂，显著提升反应效率（<30分钟，产率80-97%）。发现丙烯溴化物作为烷基化试剂时，经硅胶柱层析发生分子内环化生成噻唑盐，机理经DFT计算证实为硅胶介导的质子转移过程，降低C-N键形成能垒（18.3-18.8 kcal·mol?1），揭示两种等效机制：[1,3]氢迁移直接形成噻唑环或先异构化为烯醇中间体再环化。研究为硫杂环化合物合成提供新策略。

　　这是一篇关于硫代化合物合成的科研论文，重点探讨了一种利用碳二硫（CS?）为硫源，通过微波辐射进行的快速、高效的两步一锅法合成硫代亚铵盐（isothiouronium salts）的方法。研究团队由Pablo Macías-Benítez、Andrés G. Algarra、F. Javier Moreno-Dorado和Francisco M. Guerra组成，他们来自西班牙加的斯大学的有机化学系和生物分子研究所。论文中描述了这一合成方法的优化过程，以及在特定条件下硫代亚铵盐进一步转化为噻唑烷??盐（thiazolidinium salts）的反应机理。

硫代亚铵盐是一类含有硫原子的重要化合物，广泛应用于合成化学和生物化学领域。这些化合物在医药领域中具有重要的作用，例如在抗高血压药物、驱虫剂和镇静剂中都有应用。此外，它们在催化和材料科学中也显示出独特的性能，如强氢键能力，这使得它们在识别和分离氧化物阴离子方面具有潜在价值。论文中提到，硫代亚铵盐能够作为催化剂参与氢化反应，并且在某些反应中，如还原氨基化反应和硝基烯烃还原反应中发挥重要作用。

在传统方法中，硫代亚铵盐的合成通常需要使用硫脲（thiourea）与烷基或芳基卤化物进行反应，并且通常需要长时间的加热，如16到18小时，这在时间和能源效率方面并不理想。近年来，研究人员致力于开发更高效、更环保的合成方法，以减少反应时间、提高产率，并降低对环境的影响。论文中描述的新方法通过使用微波辐射，将硫代亚铵盐的合成时间缩短到不到30分钟，并且不需要催化剂，这大大提高了反应的效率。

论文中还探讨了当使用丙炔基溴（propargyl bromide）作为烷基化试剂时，硫代亚铵盐在硅胶柱层析过程中发生分子内环化，形成噻唑烷??盐。这种转化通常在反应条件中并不发生，而是在纯化过程中观察到。为了理解这一转化过程，研究团队进行了密度泛函理论（DFT）计算，模拟了在无催化剂和有硅胶存在时的反应路径。计算结果表明，没有催化剂的情况下，硫代亚铵盐的转化是不可行的，但当硅胶存在时，它能够作为质子穿梭剂，促进反应的进行。

硅胶作为一种常用的色谱材料，通常在有机反应中表现出良好的催化性能。它能够通过其表面的酸性位点，如硅氧键（Si-O）和硅氢键（Si-H），参与反应，提供质子和接受质子，从而促进分子内环化反应。这种反应涉及两个主要步骤，即[1,3]氢转移和C-N键形成，这两个步骤可以在不同的顺序下发生，形成两种不同的反应机制，其自由能障碍大致相同，约为18到19千卡/摩尔。

为了进一步优化反应条件，研究团队评估了多种溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯和乙腈。通过计算溶剂的累计能量需求（CED），他们选择了乙醇作为最佳溶剂，因为其在绿色化学标准下具有较高的环保性，并且能够提供较高的产率。在微波照射下，反应的初始阶段在160°C进行10分钟，随后在100°C下继续反应15分钟，这种温度调控策略使得反应能够在短时间内完成，并且能够获得高质量的产物。

研究还探索了不同胺类化合物和烷基化试剂的反应范围，包括苯胺、环己胺和己胺，以及苯基溴、烯丙基溴和己基溴。实验结果表明，这些试剂在适当的条件下能够顺利反应，生成相应的硫代亚铵盐。在某些情况下，如使用环己胺和丙炔基溴时，反应的产率相对较低，这可能与反应条件和试剂的结构有关。此外，当使用具有两个氨基的化合物时，如吗啉-4-胺和环己烷-1,2-二胺，反应结果也显示出不同的趋势，这些结果为进一步研究提供了线索。

论文还描述了不同反应条件下的产物表征，包括核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HRMS）等方法。这些分析不仅验证了产物的结构，还提供了反应的详细动力学信息。例如，通过NMR分析，研究团队能够确认硫代亚铵盐的结构，并观察到在硅胶柱层析过程中发生的分子内环化反应。此外，通过HRMS分析，他们能够精确地确定产物的分子量，并确认其化学组成。

在某些情况下，产物能够以中性形式存在，如三取代的噻唑（thiazole）化合物。这些中性化合物的合成可能对进一步的生物活性研究具有重要意义。例如，当使用2-苯乙胺作为起始胺时，生成的噻唑化合物具有较高的产率，这表明该反应在特定条件下能够高效地生成目标产物。

通过DFT计算，研究团队揭示了反应机制的细节。计算结果表明，硅胶的存在对反应的进行至关重要，因为它能够降低反应的自由能障碍，并促进质子转移。计算模型中，硅胶被模拟为一个去质子化的二聚体（Si?O?H??），并用于模拟反应过程中可能的中间体和过渡态。这些计算不仅帮助理解了反应的机理，还为优化反应条件提供了理论依据。

研究团队还指出，硅胶在某些反应中可以作为酸碱催化剂，通过其表面的酸性位点和碱性位点，促进反应的进行。这种双功能特性使得硅胶在有机合成中具有独特的应用价值。此外，计算结果还显示，无论是通过机制A还是机制B，C-N键的形成都是反应中最具能量需求的步骤，这可能对反应的控制和优化具有指导意义。

论文中提到的这一合成方法不仅具有较高的产率和效率，还具有环境友好性。通过选择符合绿色化学标准的溶剂，如乙醇，以及利用微波辐射的高效能量传递，研究团队成功开发了一种快速、可持续的合成路径。这种方法可能在药物化学、材料科学和有机合成领域具有广泛的应用前景。

综上所述，该研究提供了一种新的、高效的硫代亚铵盐合成方法，并深入探讨了其在硅胶柱层析过程中发生的分子内环化反应。通过实验和计算的结合，研究团队揭示了反应的机理，并为未来的合成研究提供了理论和实验依据。这一成果不仅有助于合成生物活性分子，还为开发新的催化剂和反应条件提供了参考。