《Tetrahedron》：NHC-catalyzed higher-order (5 + 3) cyclization for accessing tetracyclic eight-membered lactones
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本研究报道了一种Sc(OTf)3辅助的氧化N-杂环卡宾（NHC）催化五加三环化反应，以2-吲哚基苯酚和α,β-炔基醛为起始物，直接合成四环八元内酯，产率中等至良好，具有广泛的底物范围和取代基兼容性，为中型环结构的模块化合成提供了新方法。
作者：童克轩、施少青、刘银萍、郝文娟、姜波
中国江苏省徐州市江苏师范大学C.W. Chu学院与化学与材料科学学院，邮编221116
摘要
报道了一种在Sc(OTf)
3辅助下，利用氧化型N-杂环卡宾（NHC）催化的从2-吲哚基酚和α,β-炔醛开始的更高阶（5+3）环化反应，该方法能够以中等至良好的产率直接合成含有桥接芳基-吲哚单元的四环八元内酯。该工艺具有广泛的底物适用性、良好的取代基兼容性以及温和的反应条件，为合成中等大小的内酯提供了一种模块化的有机催化方法。
引言
八元内酯结构作为关键的中间环结构，在许多天然产物和生物活性化合物中普遍存在[1][2]，例如（?）-octalactin A和B [2a]、almuheptolide-A [2b]、SUPH036-022A [2c]、coryoctalactone A [2d]和cephalosporolide D [2e]（图1）。这类化合物在制药工业和材料科学中也有广泛应用[3]。因此，尽管存在环间相互作用不利和熵罚等挑战，但这些化合物的催化合成仍具有重要意义。为了解决这些问题，化学家们开发了多种合成策略，包括多步合成[5]、偶极环加成[6]、环扩张[7]、多重催化[8]和分子内环化[9]。尽管进展有限，但继续探索能够高效、模块化地合成八元内酯的创新方法仍然非常必要，因为这不仅有助于扩展合成方法库，还能为药物化学中利用这些内酯发现新的生物活性先导化合物提供可能。
有机催化串联反应在复杂分子结构的合成中具有显著优势，能够在一次反应中构建多个化学键，同时实现步骤和原子的经济性，并避免过渡金属残留[10]。近年来，氧化型N-杂环卡宾（NHC）催化已成为一种高效的有机催化策略，它通过非传统途径直接合成具有不同骨架的杂环分子[11]。该方法通常采用已建立的环化模式，如（2+2）[12]、（3+2）[13]、（3+3）[14]、（4+2）[15]和（4+3）[16]环化反应，这些反应在氧化条件下通过α,β-不饱和或炔基酰唑离子中间体实现从小环到正常大小环以及七元环的构建。相比之下，将NHC催化应用于更高阶环化以形成中等大小环（MSR，即8-11元环）的研究较少[17]。一个典型的例子是Wong和Zhao报道的NHC催化的炔丙醇与烯醛的双向环化反应，生成具有高对映选择性的八元内酯（方案1a）[18]。最近，我们的团队报道了利用NHC催化的2-(2-吲哚基)萘-2-酚与炔醛的更高阶（5+3）环化反应，从而对映选择性地合成鞍形八元内酯[19]。为了进一步开发更高阶环化反应并丰富内酯库的结构多样性，我们在此报道了一种以合适的2-吲哚基酚和α,β-炔醛为炔基酰唑前体的NHC催化（5+3）环化反应，成功获得了高产率的四环八元内酯，从而丰富了八元内酯库。
结果与讨论
最初选择2-吲哚基酚
1a和α,β-炔醛
2a作为模型底物，以确定最佳反应条件（表1）。在THF溶剂中，以3,3′,5,5′-四-叔丁基二苯醌（DQ）作为氧化剂、4-二甲氨基吡啶（DMAP）作为碱、咪唑盐
C1作为NHC前体以及Sc(OTf)3作为路易斯酸条件下，1a与2a发生反应，得到了产率为45%的八元内酯产物3a（条目1）。
结论
总结来说，我们提出了一种基于氧化型NHC催化的从2-吲哚基酚和α,β-炔醛开始的更高阶（5+3）环化策略，并利用该过程以中等至良好的产率合成了一系列结构多样的八元内酯。该转化在温和条件下通过NHC催化实现，能够制备含有轴向手性桥接芳基-吲哚结构的四环中等大小内酯。
材料信息
1H NMR和13C NMR谱是在Bruker DPX 400 MHz光谱仪上使用CDCl3溶剂测得的，化学位移（δ）以TMS为内标表示（s = 单峰，d = 双峰，t = 三峰，brs = 宽单峰，m = 多重峰），偶联常数（Hz）。高分辨质谱（HRMS，APCI和ESI）使用microTOF-QII HRMS/MS仪器（BRUKER）测定。
化合物1和2的合成步骤
化合物1 [21]和2 [22]是按照已知方法制备的。
作者贡献声明
童克轩：撰写初稿、方法学设计。
施少青：方法学设计、数据分析。
刘银萍：实验指导、研究监督。
郝文娟：数据分析。
姜波：撰写、审稿与编辑、项目管理和资金申请。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
感谢国家自然科学基金（项目编号：22271123）和国家大学生创新创业培训计划（项目编号：202410320007Z）的财政支持。同时感谢江苏师范大学的Zhang Yan女士的慷慨帮助。
