临床结果与ICI相关疲劳之间的关联。堆叠条形图…… 开放获取

《Cancer Research Communications》：Associations between clinical outcomes and ICI-related fatigue. Stacked bar... Open Access

免疫检查点抑制剂相关疲劳与Th1细胞因子及效应性T细胞增加相关，提示疲劳可作为免疫激活的生物标志物，且与肿瘤应答和免疫相关不良反应无直接关联。

　　免疫检查点抑制剂（ICI）作为现代癌症治疗的重要手段，其显著的抗肿瘤效果已得到广泛认可。然而，随着这种疗法的普及，与之相关的不良反应也逐渐引起关注，其中疲劳是最常见且对患者生活质量影响深远的一种症状。尽管疲劳在临床中频繁出现，但其背后的免疫学机制尚不明确。为此，研究人员对接受ICI治疗的实体瘤患者进行了前瞻性研究，收集临床数据与血液样本，以探索疲劳与免疫系统变化之间的潜在联系。

研究团队通过电话随访，于治疗开始后的第2、4、6个月对患者进行疲劳程度评估，结合基线数据进行比较。结果显示，有31名（约58.5%）患者在治疗期间经历了疲劳加重。为了进一步揭示疲劳与免疫系统的关联，研究人员利用流式细胞术（CyTOF）和Luminex多重检测技术，分析了外周血中的细胞因子水平和免疫细胞群的变化。他们发现，疲劳患者在治疗早期表现出广泛的细胞因子升高，尤其是与Th1型免疫反应相关的细胞因子，如IFN-γ、IL-2和IL-12。同时，这些患者的细胞毒性效应CD8+ T细胞显著增加。这表明，ICI治疗引发的疲劳可能与免疫系统的激活密切相关。

值得注意的是，疲劳的发生与肿瘤的客观反应或其它临床显著的免疫相关不良事件（irAE）并无直接关联。这意味着，尽管疲劳可能反映了免疫系统的活跃状态，但它并不总是预示着治疗的成功或失败。这一发现为疲劳在临床评估中的意义提供了新的视角，提示它可能作为免疫激活的一个指标，而非仅仅是治疗副作用。

在分析过程中，研究人员对不同治疗方案下的患者进行了比较，包括单独使用ICI或与化疗、抗VEGF药物联合使用的情况。他们发现，无论治疗方案如何，Th1相关细胞因子的升高与疲劳之间存在显著联系。这表明，疲劳可能是由于免疫系统激活所引发的普遍现象，而非特定于某种治疗方式。此外，对于那些在接受ICI治疗期间出现疾病进展的患者，Th1相关细胞因子的变化并未与疲劳显著相关，这提示疲劳可能与免疫反应而非肿瘤进展有关。

研究还指出，疲劳的严重程度与Th1相关细胞因子的升高之间存在一定的关联，但这种关联并未达到统计学显著性。这一发现可能意味着，虽然Th1型免疫反应可能在一定程度上影响疲劳的发生，但其影响并非线性，或存在其他未被研究的变量。此外，研究人员通过排除那些在治疗早期出现疾病进展的患者，发现IFN-γ和IL-12的升高仍然显著，进一步支持了疲劳与免疫激活之间的联系。

免疫细胞的变化也呈现出特定的模式。研究发现，某些细胞毒性效应CD8+ T细胞亚群（如TcEFF_I和TcEFF_III）在治疗期间显著增加，而效应记忆T细胞（如TcEM和Th2EM）则显著减少。这些变化可能反映了免疫系统的动态调整过程，即在治疗过程中，免疫系统可能经历从激活到调节的变化，从而影响患者的疲劳状态。然而，这种变化在没有疲劳的患者中并未出现，提示这些免疫细胞的变化可能是疲劳的特异性标志。

研究团队还探讨了疲劳与临床结果之间的关系。尽管疲劳与Th1型免疫反应相关，但其与肿瘤的客观反应或其它irAE的发生并无显著关联。这一结果可能与疲劳的复杂性有关，它不仅可能受到免疫激活的影响，还可能受到多种其他因素的共同作用，如肿瘤类型、患者个体差异、治疗周期等。因此，疲劳不能单独作为判断治疗效果的依据，但它可能为监测免疫系统状态提供额外的信息。

此外，研究团队还考虑了可能的干扰因素，如患者是否在接受其他治疗，如化疗或抗VEGF药物。他们发现，即使排除了这些联合治疗的患者，Th1相关细胞因子的升高仍然显著，这进一步表明，疲劳可能主要与免疫系统的激活有关，而非其他治疗手段的间接影响。然而，由于研究样本量较小，研究团队在进行细分分析时存在一定的局限性，这可能影响结论的全面性。

总体而言，这项研究为理解ICI治疗引发的疲劳提供了重要的线索。它不仅揭示了Th1型免疫反应在疲劳发生中的作用，还指出了免疫细胞变化与疲劳之间的关系。这些发现可能对未来的临床实践产生影响，例如，疲劳的监测可以作为评估免疫系统状态的一个指标，从而帮助医生更好地调整治疗策略，提供更有效的支持性护理。同时，研究也提醒我们，尽管疲劳与免疫激活有关，但它并不总是与治疗效果直接相关，因此在评估患者治疗反应时，仍需综合考虑多种因素。