我们的DC图谱中的DC分类器和候选目标识别。A，Sch... 开放获取

《Cancer Research》：DC classifier and candidate target identification of our DC atlas. A, Sch... Open Access

本研究通过整合超过2500例样本的单细胞转录组数据，系统表征了人源肿瘤浸润性树突状细胞（DC）的亚群异质性，发现10类主要DC亚群及AXL+SIGLEC6+ DC和Langerhans细胞样DC等罕见亚群，揭示了其分布特征、功能潜能及与免疫治疗响应的关联，并构建了首个DC分类预测模型DCTypist，为DC靶向免疫治疗提供了新靶点。

　　在这项研究中，科学家们通过对超过2,500个样本进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，揭示了肿瘤微环境中树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）的多样性。这项研究整合了来自33种癌症类型的DCs数据，构建了一个全面的DC图谱，不仅有助于理解DCs在不同癌症中的分布和功能，还为开发基于DC的免疫治疗策略提供了新的视角。

DCs作为抗肿瘤免疫系统中的关键细胞，具有强大的抗原呈递能力，能够激活T细胞并调节免疫反应。然而，尽管DCs在肿瘤免疫中的重要性已得到广泛认可，其在不同癌症中的功能异质性仍然缺乏深入研究。研究团队通过单细胞测序技术，发现了一些稀有且功能独特的DC亚群，包括**AXL+SIGLEC6+ DCs**（AS DCs）和**Langerhans细胞样DCs**（LC-like DCs）。这些亚群的识别不仅拓展了我们对DCs异质性的理解，还揭示了其在肿瘤免疫中的潜在作用。

### 一、稀有DC亚群的识别与功能分析

研究发现，AS DCs在多种癌症中表现出显著的富集现象，特别是在皮肤癌、消化道肿瘤以及头颈部鳞状细胞癌中更为常见。这些细胞高表达**CD5**、**AXL**和**SIGLEC6**等标志物，表明其可能在肿瘤免疫调节中发挥重要作用。此外，通过基因集变异分析（GSVA）和功能富集分析，研究人员进一步确认了这些亚群的生物学功能，包括参与T细胞激活、炎症反应和抗原呈递等。值得注意的是，AS DCs在肿瘤组织中的存在可能与免疫抑制微环境的形成有关，从而影响抗肿瘤免疫治疗的效果。

Langerhans细胞样DCs（LC-like DCs）在多种癌症中广泛存在，且其在肿瘤组织中的比例显著高于周围正常组织。这表明这些细胞可能在肿瘤微环境中具有特定的功能。LC-like DCs高表达**CD207**和**CD1A**，这些标志物与皮肤中正常的Langerhans细胞（LCs）相似，但其在肿瘤中的表达模式与LCs有所不同。通过进一步的分析，研究发现LC-like DCs具有更强的免疫调节和迁移能力，可能在促进肿瘤进展和免疫逃逸方面起关键作用。这些细胞还表现出较高的MHC-II表达，特别是**HLA-DQA2**和**HLA-DQB2**，这表明其在抗原呈递方面具有优势，可能通过增强T细胞的耐受性来促进肿瘤免疫逃逸。

### 二、DC亚群的功能异质性

研究还发现，**LAMP3+ DCs**在肿瘤微环境中具有不同的来源和功能潜力。通过比较不同来源的LAMP3+ DCs的基因表达特征，研究团队发现**cDC1**和**cDC2**以及**LC-like DCs**都可能成为LAMP3+ DCs的来源。其中，cDC1来源的LAMP3+ DCs表现出更强的抗原呈递能力，并与CD8+ T细胞的丰度呈正相关，这可能与其促进抗肿瘤免疫反应的能力有关。而cDC2来源的LAMP3+ DCs则可能在炎症反应中发挥重要作用，LC-like来源的LAMP3+ DCs则表现出更高的免疫抑制潜力，可能与Treg细胞的增加有关。

此外，研究团队还发现，**cDC2s**在肿瘤微环境中表现出多种功能状态。通过无监督聚类和功能富集分析，研究人员将cDC2s分为七个不同的亚群，其中一些亚群表现出与炎症反应、T细胞招募和干扰素信号通路相关的特征。例如，cDC2_C1QC亚群高表达**C1QC**和**C1QA**，这些基因通常与炎症性巨噬细胞相关，可能表明其在肿瘤微环境中具有类似的功能。而cDC2_CXCL9亚群则表现出与T细胞招募相关的特征，其高表达的**CXCL9**和**CXCL10**可能通过招募T细胞来增强抗肿瘤免疫反应。这些发现不仅揭示了cDC2s在不同癌症中的功能多样性，还为理解其在肿瘤免疫中的复杂作用提供了新的线索。

### 三、DC图谱的临床应用潜力

为了进一步拓展DC图谱的应用，研究团队开发了一个基于**CellTypist**的机器学习模型——**DCTypist**，用于自动化DC亚群的注释。该模型通过优化超参数和使用多个数据集进行验证，能够准确识别不同DC亚群，并在多个癌症类型中表现出良好的预测性能。例如，在一项针对结直肠癌患者的研究中，DCTypist成功将部分pDCs重新注释为AS DCs，并发现这些细胞在完全应答（CR）患者中的比例显著下降，而在部分应答（PR）或稳定疾病（SD）患者中则无明显变化。这一结果表明，pDCs可能在免疫检查点阻断（ICB）治疗中具有重要作用，可能影响治疗效果。

此外，研究还发现，**LAMP3+ DCs**的来源与其功能密切相关。例如，cDC1来源的LAMP3+ DCs表现出更高的抗原呈递能力，并与CD8+ T细胞的浸润和维持相关，这可能解释了其在免疫治疗中的积极效应。而LC-like来源的LAMP3+ DCs则可能通过增强Treg细胞的丰度来促进免疫抑制，这为理解不同DC亚群在肿瘤免疫中的作用提供了新的视角。

### 四、DC图谱的开发与未来展望

本研究构建的DC图谱不仅提供了不同癌症类型中DC亚群的全面分类，还为后续的单细胞分析和免疫治疗靶点筛选提供了重要的参考。通过整合多个数据集，研究团队还开发了一个交互式网页浏览器，用于分析和可视化单细胞数据。这一工具的建立有助于研究人员更直观地探索DCs的异质性，并发现潜在的免疫治疗靶点。

此外，研究团队还通过基因表达分析和功能实验，探讨了**TMEM176A**和**TMEM176B**在DC功能中的作用。实验表明，**TMEM176B**的过表达可能对DC的功能产生负面影响，而**TMEM176A**则可能对DC的成熟和抗原呈递能力有促进作用。这些发现为基于DC的免疫治疗提供了新的候选靶点。

### 五、研究的意义与局限性

本研究的意义在于，通过整合大规模单细胞数据，系统性地揭示了DCs在肿瘤微环境中的异质性及其潜在功能。这些发现不仅有助于理解DCs在肿瘤免疫中的作用，还为开发更有效的DC疫苗和免疫治疗策略提供了理论依据。然而，研究也存在一定的局限性，例如，某些DC亚群的来源尚不明确，部分基因表达特征需要进一步的功能验证。此外，由于DCs与巨噬细胞在转录水平上的高度相似性，区分不同亚群仍存在一定困难。

总的来说，这项研究通过单细胞测序技术，揭示了DCs在肿瘤微环境中的复杂功能和多样性，为未来DC相关免疫治疗提供了重要的资源和工具。研究团队构建的DC图谱和DCTypist模型不仅有助于深入理解DCs的生物学特性，还为临床研究和治疗策略的优化提供了新的方向。