一种柠檬酸合成酶剪接变异体重新调控三羧酸循环（TCA循环），从而促进结直肠癌的进展 开放获取（Open Access）

《Cancer Research》：A Citrate Synthase Splice Variant Rewires the TCA Cycle to Promote Colorectal Cancer Progression Open Access

代谢重编程尤其是三羧酸循环紊乱是结直肠癌进展的关键机制，本研究发现剪接异构体CS-ΔEx4通过形成线粒体内异源复合体增强TCA循环通量，促进2-羟基戊二酸积累和表观遗传重编程，临床数据显示其高表达与复发及预后不良相关，并鉴定出特异性抑制该复合体的小分子药物。

　　

摘要

代谢重编程，尤其是三羧酸（TCA）循环的改变，已成为支持肿瘤生长和转移的癌症特征。尽管TCA循环是一个经典的中心代谢途径，但仍需进一步研究以充分阐明其在结直肠癌发生中的复杂表现和作用机制。在这项研究中，我们发现了一种柠檬酸合成酶（CS）的剪接异构体CS-ΔEx4，并揭示了其在结直肠癌中TCA循环失调中的作用。CS-ΔEx4在结直肠癌肿瘤中的表达显著高于经典的CS全长（CS-FL）异构体。临床分析表明，CS-ΔEx4表达升高与癌症复发以及患者生存率降低之间存在强烈相关性。功能实验表明CS-ΔEx4在体外和体内均对结直肠癌细胞的侵袭性表型有积极作用。从机制上讲，CS-ΔEx4在细胞线粒体内与CS-FL形成异质复合物，影响经典CS的酶活性并加速TCA循环流动，从而促进致癌代谢物2-羟基戊二酸的积累。CS-ΔEx4介导的代谢改变引发了表观基因组修饰，导致致癌基因的上调。计算机模拟筛选出一种小分子，该小分子在结直肠癌细胞系和类器官模型中具有显著的抗增殖作用，能选择性地拮抗CS-ΔEx4和CS-FL异质复合物的活性，同时不影响CS-FL同源二聚体的功能。综上所述，本研究发现了一种促进结直肠癌进展的剪接CS异构体，并确定了一种有潜力靶向CS-ΔEx4和CS-FL异质复合物的分子。

图形摘要

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