通过创建……来识别DLBCL NOS（n = 99）中的RCNs 开放获取

《Cancer Immunology Research》：Identification of RCNs in DLBCL NOS (n = 99) by creating a... Open Access

肿瘤微环境的空间组织与预后的关联性研究：通过对99例原发DLBCL患者肿瘤样本的单细胞多色荧光免疫组化分析，识别出17种细胞表型和10个重复性细胞邻里（RCN）。研究发现，CD8+ T细胞富集的RCN与免疫贫乏RCN的空间邻近性（<400像素）与更长的无进展生存期相关（5年PFS达87.8%），而PD-L1+ B细胞富集RCN与CD8+ T细胞富集RCN的邻近性（<800像素）则显著降低生存率（5年PFS仅49.2%）。此外，RCN的组成与DLBCL的分子亚型（如EZB型缺乏PD-L1+ M2-like TAM富集的RCN10）、表观遗传特征（如GNA13突变与B细胞/免疫细胞富集RCN1增加相关）及免疫治疗靶点（如PD-1/PD-L1表达）密切相关。

　　在本研究中，科学家们深入探讨了弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）肿瘤微环境（TME）的细胞组成、细胞间相互作用以及空间组织结构，并将其与患者的临床结果和生存率进行了关联。研究使用了多重免疫荧光（mIF）技术、细胞表型分析和邻近区域分析，对99名患者的1,218,756个单细胞进行了分析，最终识别出17种不同的细胞表型和10种重复性细胞邻近区域（RCN）。这些发现不仅揭示了DLBCL TME的异质性，还提供了新的视角，帮助理解TME对疾病进展和患者预后的影响。

研究首先指出，DLBCL是成年人中最常见的侵袭性淋巴瘤类型之一，尽管基于蒽环类药物的免疫化疗在大多数患者中具有治愈潜力，但仍有约30%至40%的患者表现出原发性耐药或后续进展。此外，尽管免疫检查点抑制剂（如PD-1和PD-L1靶向治疗）在其他类型的淋巴瘤中显示出显著疗效，但在DLBCL中，这些疗法的效果却相对有限。因此，识别与免疫治疗效果相关的生物标志物成为提升DLBCL治疗策略的重要方向。

在分析过程中，研究团队发现，免疫细胞之间的相互作用和空间组织模式对患者的预后具有重要影响。例如，B细胞与PD-1+ T细胞的回避现象与更温和的临床特征和良好的生存率相关。相反，CD8+ T细胞富集的区域与免疫贫乏区域之间的接近性则与较好的患者生存相关，而PD-L1+ B细胞富集的区域与CD8+ T细胞富集区域的接近性则与较差的预后相关。这些发现强调了TME的空间结构在预测患者结果中的关键作用。

此外，研究还识别了10种RCN，这些区域在不同样本中呈现出相似的细胞组成模式。RCN的分布和空间组织方式不仅与TME的免疫细胞浸润程度有关，还与患者的分子亚型和遗传特征密切相关。例如，GCB（生发中心B细胞）和ABC（活化B细胞样）DLBCL在RCN的组成上存在差异，其中GCB DLBCL更倾向于含有M1样巨噬细胞富集的RCN8，而ABC DLBCL则更常见于PD-L1+ M2样巨噬细胞富集的RCN10。这些RCN的分布还与特定的驱动突变和基因亚型相关，如GNA13突变与B细胞/免疫细胞富集的RCN1相关，而PRDM1（BLIMP-1）突变则与缺乏M1样巨噬细胞富集的RCN8相关。

研究还指出，RCN的空间组织模式对患者的生存率具有显著影响。例如，CD8+ T细胞富集的RCN2与免疫贫乏的RCN5之间的接近性与较好的生存率相关，而PD-L1+ B细胞富集的RCN7与CD8+ T细胞富集的RCN2之间的接近性则与较差的生存率相关。这些结果提示，通过分析RCN的空间分布，可以更准确地预测DLBCL患者的预后，并为个体化治疗策略提供依据。

进一步的研究还表明，RCN与淋巴瘤的微环境亚型和生态型（ecotype）之间存在联系。例如，免疫贫乏的RCN5在免疫耗竭型DLBCL中更为常见，而PD-L1+ B细胞富集的RCN7和M2样巨噬细胞富集的RCN10则在炎症型DLBCL中更为显著。此外，RCN的分布还与某些基因突变相关，如GNA13和PRDM1，这些基因突变可能通过影响免疫细胞的活动和TME的结构，从而改变患者的预后。

研究还强调了免疫细胞之间的相互作用在DLBCL进展中的作用。例如，T细胞倾向于与相同表型的细胞相互靠近，而B细胞则倾向于避开不同的T细胞和PD-L1+ M2样巨噬细胞。这种细胞间的空间组织可能影响免疫系统对肿瘤的反应，从而改变患者的治疗效果。此外，研究发现，某些免疫细胞的表型特征与患者的生存率显著相关，例如PD-1+ T细胞和PD-L1+ B细胞的富集可能与不良预后有关，而CD8+ T细胞的富集则可能与较好的生存率相关。

这些研究结果具有重要的临床意义，特别是在指导免疫治疗策略方面。通过识别和分析RCN的空间分布和细胞组成，可以更准确地预测DLBCL患者的治疗反应，并帮助医生选择最适合的治疗方案。例如，研究指出，CD8+ T细胞富集的区域与免疫贫乏区域之间的接近性可能意味着免疫治疗效果更好，而PD-L1+ B细胞富集区域与CD8+ T细胞富集区域之间的接近性可能提示免疫治疗效果较差。因此，将RCN的空间组织模式纳入临床评估体系，有助于提高DLBCL治疗的精准性和有效性。

此外，研究还强调了免疫检查点分子在TME中的作用。尽管PD-1和PD-L1在DLBCL中表达率较高，但其在免疫治疗中的效果有限。这可能与TME中免疫细胞的相互作用模式有关，例如PD-1+ T细胞与B细胞之间的相互作用可能抑制了免疫系统对肿瘤的攻击能力。因此，未来的研究应进一步探索这些相互作用机制，以期找到更有效的免疫治疗靶点。

总体而言，本研究为DLBCL的TME提供了详细的细胞组成和空间组织信息，揭示了免疫细胞相互作用和RCN分布对患者预后的重要影响。这些发现不仅有助于理解DLBCL的生物学特性，还为未来的临床治疗提供了新的思路。通过结合分子和免疫学数据，研究团队希望推动DLBCL的精准医疗发展，提高患者的生存率和生活质量。