IMPACT的表达减少了代谢可塑性，并增强了NK细胞的杀伤能力，从而抑制了转移性生长 开放获取

《Cancer Discovery》：Expression of IMPACT Curtails Metabolic Plasticity and Augments NK Cell Killing to Abrogate Metastatic Growth Open Access

GCN1通过激活ISR代谢通路促进肝转移，IMPACT作为其竞争性抑制剂可增强肿瘤免疫原性并提高免疫检查点阻断敏感性。肝转移过程中GCN1调控的代谢重编程与核内HNRNPK相互作用抑制免疫逃逸，IMPACT通过阻断这两方面影响发挥治疗作用。

　　

摘要

鉴于侵袭性上皮肿瘤容易形成肝转移，我们使用小鼠肝脏以及KRAS G12D/TP53 R273H胰腺细胞进行了体内cDNA筛选，结果发现RNA结合蛋白GCN1是肝转移过程中的关键成分。RNA干扰实验表明，GCN1能够触发整合应激反应（Integrated Stress Response, ISR），激活丝氨酸、叶酸和甲硫氨酸的生物合成途径以及氨基酸转运蛋白，这些途径共同作用以促进代谢物的获取并恢复氧化还原平衡。除了激活ISR外，我们还发现GCN1在细胞核中发挥作用，它与HNRNPK相互作用，抑制MHC-I分子和NK细胞配体的表达。有趣的是，我们发现IMPACT是一种内源性竞争性抑制剂，能够阻断依赖于ISR的代谢调控，并破坏HNRNPK的相互作用。通过这种方式，IMPACT增强了肿瘤的免疫原性，从而激活NK细胞杀伤作用，同时使转移性肿瘤细胞对免疫检查点阻断更加敏感。

意义：

转移性肿瘤细胞具有显著的免疫代谢可塑性，能够定植于远端器官。我们发现了IMPACT这种GCN1应激信号传导的抑制剂，其表达能够降低肿瘤的代谢可塑性并增强其免疫原性，从而使转移性肿瘤细胞更容易被NK细胞清除。