假激酶可以通过硫醚交联反应催化肽的环化

《Nature Chemistry》：Pseudokinases can catalyse peptide cyclization through thioether crosslinking

本研究揭示了伪激酶TvaE和SacE的肽环化活性，能够催化烯硫醚残基的形成。通过多维度实验分析，发现这些伪激酶通过迈克尔加成反应，利用沙漏式底物辅助机制进行硫醚交联作用，不同于已知酶活性伪激酶的催化机制。

　　

摘要

蛋白激酶样超家族蛋白在生物体内起着关键作用，通常利用腺苷5′-三磷酸（ATP）来催化底物的磷酸化反应。伪激酶（pseudokinases）属于非典型的蛋白激酶样成员，其缺乏典型的激酶活性；目前已知仅有少数伪激酶具有酶活性，并且它们的功能主要是催化反应而非单纯的磷酸化。通过对硫胺类化合物（thioamitides）和兰肽（lantipeptides）的生物合成研究——这两种肽类分别通过核糖体合成并在翻译后进行修饰——我们发现伪激酶（TvaE和SacE）具有肽环化活性，这种活性能够促使(烯)硫醚（(ene)thioether）残基的形成。我们确定了这两种伪激酶在生成不饱和2-氨基乙烯基半胱氨酸（unsaturated 2-aminovinyl-cysteine）过程中的专一性环化作用，并进一步探索了它们在生成饱和兰硫氨酸（saturated lanthionine）时是否也具有类似的功能。通过生化表征、异源表达、共结晶、计算分析、基因组挖掘、同位素标记以及定点突变等技术，我们揭示了这些伪激酶在催化机制上的共性，证明蛋白激酶的结构可以被重新利用以实现其他功能。与已知具有酶活性的伪激酶相比，这些伪激酶在作用机制和功能上有所不同：它们通过一种类似“夹心”过程（sandwich-like process），借助底物的辅助来催化迈克尔加成反应（Michael addition），从而实现(烯)硫醚的交联。