通过有限的β细胞死亡来重塑胰岛巨噬细胞的吞噬功能

《Nature》：Efferocytic remodelling of pancreatic islet macrophages by limited β-cell death

该研究探讨胰腺岛巨噬细胞通过胞葬作用影响1型糖尿病免疫微环境的机制。发现诱导β细胞凋亡后，巨噬细胞向抗炎表型e-Mac转化，通过IGF-1/IGF1R轴使CD4+ T细胞处于无应答状态，有效延缓糖尿病进程。

　　

摘要

1型糖尿病的主要致病因素是自身免疫性的T细胞，这些T细胞会破坏胰腺朗格汉斯岛（Langerhans islands）中产生胰岛素的β细胞¹。胰腺岛内的巨噬细胞也与疾病的发生和发展有关。由于巨噬细胞通过吞噬作用清除死亡细胞来维持组织稳态和免疫反应²，因此我们研究了岛内巨噬细胞的吞噬作用如何影响胰腺岛的免疫环境。通过一系列基于组学和功能学的方法，我们在小鼠和人类的胰腺中识别出一类具有抗炎特性的岛内吞噬巨噬细胞（e-Mac）。在野生型C57BL/6小鼠和易患糖尿病的NOD小鼠体内诱导有限的β细胞凋亡时，岛内巨噬细胞会转变为这种e-Mac表型，而岛内巨噬细胞的总数并未明显增加。这种有限的β细胞凋亡和e-Mac数量的增加使NOD小鼠的自身免疫性糖尿病得到了长期抑制。通过将巨噬细胞与凋亡的β细胞共培养，也可以在体外重现这种e-Mac表型。从机制上看，富含e-Mac的细胞群在体外使CD4⁺ T细胞处于类似无反应的状态，并促进这类无反应CD4⁺ T细胞在体内的积累。利用NicheNet分析胰腺岛内的巨噬细胞–T细胞相互作用并进行针对性实验验证，我们发现IGF-1–IGF1R轴是导致岛内T细胞呈现无反应表型的一个关键因素。总体而言，这些数据支持这样一个观点：吞噬作用相关的岛内巨噬细胞重编程及其对适应性免疫反应的影响可能有助于调节糖尿病的自身免疫过程。