通过全基因组关联研究，鉴定出SENP7和UTF1/VENTX是影响血液和大脑中簇状原钙粘蛋白甲基化的新基因位点

《Molecular Psychiatry》：Identification of SENP7 and UTF1/VENTX as new loci influencing clustered protocadherin methylation across blood and brain using a genome-wide association study

本研究通过全基因组关联分析，发现SENP7、UTF1和VENTX基因影响簇状Protocadherin（cPCDH）基因甲基化，其模式在血液和脑组织中一致，可能关联神经疾病机制。

　　

摘要

簇状原钙黏蛋白（cPCDH）基因的表观遗传调控与其作为神经细胞自我识别与非自我识别特异性表面标记的功能密切相关。cPCDH基因的DNA甲基化差异已被发现与多种神经系统疾病、体重、癌症及衰老过程有关。然而，cPCDH基因甲基化的独特调控机制仍不甚明了。为此，我们开展了一项全基因组关联研究，分析了3777名个体的全血样本中607个cPCDH基因CpG位点的DNA甲基化情况与超过700万个遗传变异之间的关联，并在523名脑捐献者前额叶皮质样本中验证了研究结果。研究发现，血液与前额叶皮质中的cPCDH甲基化模式具有一致性，这些模式在短距离内会从低甲基化状态转变为中等或高甲基化状态，且低甲基化区域通常与各cPCDH基因的启动子区域重叠。通过转录水平的甲基化数量性状位点（meQTL）分析，我们首先证实了候选基因SMCHD1对血液中cPCDH甲基化的广泛影响，并随后在前额叶皮质中验证了这一效应。进一步的全基因组分析表明，SENP7、UTF1和VENTX基因对血液和大脑中的cPCDH甲基化具有广泛的、亚簇特异性的调控作用：SENP7可通过去SUMO化染色质抑制因子KAP1间接影响DNA甲基化，而UTF1和VENTX则是参与胚胎发育的基因，此前尚未被发现在表观遗传调控中发挥作用。我们的研究结果为cPCDH基因甲基化的调控机制提供了新的见解，这些机制可能解释了其与神经系统疾病之间的关联。