在高血压性肾病的小鼠模型中，特异性删除足细胞中的机械通道蛋白Piezo1会加剧蛋白尿和足细胞损伤

Piezo1介导高血压性肾病变足细胞损伤并受RhoA信号调控。通过建立足细胞特异性Piezo1敲除小鼠模型，研究发现敲除后高血压诱导的蛋白尿和足细胞损伤加重，而抗高血压药物及Rho激酶抑制剂可部分缓解损伤，提示Piezo1通过RhoA通路发挥保护作用。

　　

摘要

Piezo1是一种机械敏感的离子通道，在生物体中参与多种生物学和病理学过程，包括高血压和高血压性肾病。我们之前报道了在高血压性肾病小鼠的肾小球足细胞中Piezo1的表达上调，以及体外条件下Piezo1和Rac1介导的足细胞损伤级联反应，这表明Piezo1可能具有致病作用。然而，最近关于足细胞特异性Piezo1敲除小鼠的研究结果并不一致，这些小鼠具有除高血压以外的多种足细胞损伤模型，提示Piezo1具有既致病又抗病的作用。在本研究中，我们生成了足细胞特异性Piezo1敲除小鼠，并在正常血压和由血管紧张素II及高盐饮食诱导的高血压条件下观察了它们的足细胞表型。足细胞特异性Piezo1敲除小鼠并未自发出现足细胞损伤。血管紧张素II输注和高盐饮食14天后会导致高血压，但对照组小鼠未出现显著的足细胞损伤和蛋白尿；而足细胞特异性Piezo1缺失则加剧了这些现象。通过对野生型和足细胞特异性Piezo1敲除小鼠的肾小球进行全面的转录组分析，我们发现包括编码Rho GTP酶结合蛋白Rhophilin1的Rhpn1在内的多个基因表达发生了变化。血管紧张素II受体阻断剂洛沙坦和抗高血压药物肼苯哒嗪能够抑制高血压性足细胞特异性Piezo1敲除小鼠的足细胞损伤，Rho激酶抑制剂法舒地尔也能部分缓解这种损伤，这表明足细胞损伤可能通过Piezo1下游的Rhophilin1和/或Rho信号通路介导。与高血压性足细胞损伤模型相关的研究结果支持Piezo1可能具有抗病保护作用。

我们创建了足细胞特异性Piezo1敲除小鼠，通过血管紧张素II和高盐饮食诱导高血压。这些小鼠的高血压引发了更严重的蛋白尿和足细胞损伤，而这些损伤可通过抗高血压药物和Rho激酶抑制剂得到缓解，这表明Piezo1可能具有保护作用，并且RhoA信号通路可能参与其中。