肝脏和肠道FXR的选择性激动作用可预防肠外喂养新生猪的胆汁淤积和肠道萎缩

《Journal of Lipid Research》：Selective Agonism of Liver and Gut FXR Prevents Cholestasis and Intestinal Atrophy in Parenterally Fed Neonatal Pigs

新生儿肠外营养相关肝损伤（PNALD）的防治机制及胆汁酸干预效果研究。通过向新生猪口服胆汁酸（CDCA和OCA）观察其对胆汁淤积、肠道萎缩及肝损伤的影响。结果显示OCA在5和15 mg/kg剂量下显著降低血清胆红素和胆汁酸水平，促进肝肠循环，通过上调NR1H4靶基因（如ABCB11、FGF19）增强胆汁酸转运，而CDCA仅部分改善肠道生长。研究证实选择性NR1H4激动剂OCA可有效预防PNALD，其机制涉及肝胆汁酸转运蛋白表达增强及肠道FGF19分泌调控。

　　本研究探讨了在新生儿猪模型中，不同胆汁酸对预防全肠外营养相关性肝病（PNALD）的相对效果。PNALD是一种由于长期肠外营养（TPN）导致的代谢性疾病，常出现在无法耐受肠内营养的婴儿中，特别是那些因先天性或疾病导致肠道不成熟或被手术切除的婴儿。该病的主要特征包括血清结合胆红素和胆汁酸浓度升高、肝脂肪变性、胆管炎症，最终可能导致肝纤维化。目前，临床常采用的预防或治疗方法包括减少肠外营养中的脂质摄入量、使用多组分油和鱼油脂质乳剂，如SMOFlipid和Omegaven。此外，当血清直接胆红素水平升高时，肠内使用熊去氧胆酸（UDCA）也是常见的治疗手段，但其疗效尚不明确。

研究中提出，PNALD的发病机制之一与植物固醇有关。植物固醇主要存在于大豆油基脂质乳剂中，会干扰肝脏中的法尼醇X受体（NR1H4），而NR1H4是胆汁酸的主要传感器，调控胆汁酸稳态相关靶基因的分子调节。已有研究表明，植物固醇在体外培养的猪、小鼠和人类肝细胞中会拮抗NR1H4的活性。在肠外营养小鼠模型中，添加植物固醇（如甾醇）到鱼油乳剂中会导致PNALD的发生，但仅在肠道损伤和炎症存在的情况下才会出现。然而，在本研究中，肠外营养的猪模型显示，即使添加植物固醇到鱼油乳剂中，也没有诱导PNALD的发生，这提示了植物固醇与PNALD之间的关系可能受到其他因素的影响。

为了进一步探讨胆汁酸对PNALD的预防作用，研究者使用了不同的胆汁酸，包括胆去氧胆酸（CDCA）和选择性NR1H4激动剂奥贝胆酸（OCA）。研究对象为2天大的新生猪，它们被植入颈静脉和十二指肠导管，以便进行肠外营养和胆汁酸的给药。所有猪只在手术前接受铁剂、氨苄西林和布托啡诺的肌肉注射，术后每日继续使用氨苄西林，直至实验结束。实验过程中，所有猪只接受相同的肠外营养配方，包括氨基酸、葡萄糖、电解质、维生素和微量元素，以及一种20%的肠外营养脂质乳剂（10 g/kg/天）。在实验的最后一天，猪只被给予5-溴脱氧尿嘧啶核苷（BrdU）进行标记，并随后被安乐死，以评估肠道细胞增殖情况。

实验结果显示，接受高剂量OCA（5和15 mg/kg）的猪只表现出较高的死亡率，这可能与OCA的毒性有关。相比之下，CDCA的使用并未导致类似的死亡率。研究者发现，OCA在5和15 mg/kg剂量下显著降低了血清直接胆红素、γ-谷氨酰转移酶（GGT）和总胆汁酸浓度，同时增加了胆囊和肠道中的胆汁酸含量。而CDCA（30 mg/kg）虽然也增加了胆囊和肠道中的胆汁酸，但未能有效降低血清中的胆汁酸水平。这表明OCA在较低剂量下对胆汁酸的调控更为有效。

在肝脏和远端小肠组织中，OCA的剂量依赖性增加了NR1H4靶基因的表达，如SLC51A、NR0B2和FGF19，而CDCA则主要影响肝脏中的CYP7A1基因表达。此外，OCA显著增加了肝脏和胆道中的胆汁酸转运蛋白的表达，包括ABCB11、ABCC4和ABCB1，而CDCA并未表现出类似的效应。这些结果表明，尽管CDCA和OCA都能减少肝脏胆汁酸合成，但只有OCA能够通过激活NR1H4受体，促进胆汁酸向肠道的转运，从而有效预防胆汁淤积和植物固醇血症。

研究还发现，OCA在肠道中能够诱导FGF19的分泌，这与肠道中NR1H4的激活有关。而CDCA则主要通过激活肠内分泌细胞中的GPBAR1受体，促进GLP-1和GLP-2的分泌，从而改善肠道黏膜生长。此外，OCA在肠道中还能够增加某些关键的肠促胰液素激素的表达，如FABP6和SLC51A，这些激素可能对肠道的生长和功能有积极影响。

尽管OCA在较低剂量下表现出良好的效果，但高剂量（5和15 mg/kg）的使用与较高的死亡率相关，这提示在临床应用中需要谨慎选择剂量和给药频率。研究者指出，尽管OCA在小鼠模型中已被证明能够预防PNALD，但在人类婴儿中的应用仍需进一步的临床试验来验证其安全性和有效性。此外，当前研究还提到，虽然OCA在某些情况下可能对PNALD有效，但其在不同疾病状态下的适用性仍需更多数据支持。

总体而言，本研究为PNALD的治疗提供了新的思路，即通过肠内给予选择性NR1H4激动剂OCA，可以有效促进胆汁酸和固醇的转运，从而减少胆汁淤积和植物固醇血症。然而，由于OCA在高剂量下存在毒性，因此在临床应用中需要进一步研究其安全性。此外，研究还强调了在不同疾病背景下，如早产、坏死性小肠结肠炎、短肠综合征和败血症，OCA的疗效可能有所不同，因此未来的研究需要考虑这些因素。通过这些发现，研究者希望为临床提供更有效的治疗策略，以改善接受肠外营养的婴儿的肝功能和肠道健康。