综述：胰腺β细胞功能障碍与动脉粥样硬化的分子机制及其治疗应用：连接临床实践与基础研究的转化研究的重要性

《Journal of Diabetes Investigation》：Molecular mechanism for pancreatic β-cell dysfunction and atherosclerosis and its therapeutic application: Importance of translational research bridging clinical practice and basic research

β细胞葡萄糖毒性机制研究揭示MafA和PDX-1表达下调是核心原因，imeglimin通过改善线粒体形态和胰岛素颗粒质量发挥保护作用，并证实早期使用GLP-1受体激动剂可延缓动脉粥样硬化发展。

　　糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，其核心病理特征之一是胰岛β细胞功能的逐渐丧失。在长期高血糖环境下，β细胞会受到“葡萄糖毒性”的影响，导致其无法正常分泌胰岛素，从而加重病情。尽管这一现象在临床实践中已被广泛认知，但其背后的分子机制长期以来并不明确。近年来，随着基础研究的深入，我们逐渐揭示了β细胞功能障碍与胰岛素基因转录因子以及肠促胰岛素受体表达下调之间的密切关系。这些发现不仅有助于理解糖尿病的发病机制，也为开发新的治疗策略提供了理论依据。本文将围绕β细胞功能障碍的分子机制、肠促胰岛素信号在β细胞和动脉细胞中的作用，以及新药Imeglimin在改善β细胞功能和预防动脉粥样硬化方面的保护作用展开探讨。

在正常生理状态下，胰岛β细胞能够根据血糖水平的变化，适时分泌胰岛素，以维持血糖的稳定。然而，在糖尿病患者的体内，β细胞被长期暴露于高血糖环境，这不仅增加了其分泌胰岛素的负担，还可能直接导致细胞功能的退化。这种退化过程被称为“β细胞葡萄糖毒性”。研究表明，β细胞葡萄糖毒性主要与胰岛素基因转录因子如MafA和PDX-1的表达水平下降有关。MafA在胰岛素基因的转录调控中起着至关重要的作用，它能够促进胰岛素的合成与释放。在糖尿病状态下，MafA的表达水平显著降低，这可能与高血糖引起的细胞应激反应有关。与此同时，PDX-1作为另一个重要的胰岛素基因转录因子，不仅参与胰腺发育，还在维持β细胞成熟和功能方面发挥关键作用。当PDX-1表达减少时，β细胞的胰岛素分泌能力也会受到影响，进一步加剧糖尿病的进展。

此外，β细胞的葡萄糖毒性还可能通过间接机制影响其他组织的功能。例如，在血管内皮细胞中，高血糖环境会削弱胰岛素信号传导，导致eNOS（内皮型一氧化氮合酶）的表达减少，进而影响血管的舒张功能，降低血流并诱发血管新生的障碍。这些变化最终可能导致β细胞处于缺氧或缺血状态，进一步降低MafA和PDX-1的表达水平，形成恶性循环。因此，β细胞功能障碍不仅源于其自身受损，还可能受到周围组织功能紊乱的牵连。

针对β细胞功能障碍的治疗策略中，肠促胰岛素类药物（如GLP-1受体激动剂）因其在改善血糖控制和保护β细胞方面的潜力而受到广泛关注。这类药物通过激活GLP-1和GIP（葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽）受体，增强胰岛素分泌，减少β细胞凋亡，并促进β细胞增殖。然而，临床观察发现，肠促胰岛素类药物在糖尿病早期阶段的疗效显著优于晚期阶段。这可能与糖尿病进展过程中肠促胰岛素受体表达的下调有关。例如，GLP-1受体的表达在糖尿病晚期会明显减少，这不仅削弱了药物对β细胞的保护作用，还可能影响其对动脉细胞的直接作用。

在基础研究中，我们发现使用SGLT2抑制剂可以有效缓解β细胞葡萄糖毒性。SGLT2抑制剂通过促进尿液中葡萄糖的排泄，降低血糖水平，从而减轻β细胞的负担。此外，这类药物还能增加MafA和PDX-1的表达，改善胰岛素的合成与分泌，进而提升β细胞的功能和数量。临床研究进一步验证了SGLT2抑制剂在糖尿病早期阶段的显著优势，其对β细胞功能的保护作用明显优于其他类型的降糖药物，如DPP-4抑制剂。这表明，SGLT2抑制剂不仅能够通过改善血糖控制来保护β细胞，还能通过增强转录因子表达，从分子层面改善细胞功能。

除了对β细胞的影响，肠促胰岛素信号在动脉细胞中的作用也不容忽视。GLP-1受体不仅存在于β细胞中，还在血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中广泛表达。在这些细胞中，GLP-1信号能够通过促进一氧化氮的生成，改善血管舒张功能，从而延缓动脉粥样硬化的进展。同时，GLP-1信号还能抑制炎症因子如PAI-1（纤溶酶原激活物抑制剂1）和VCAM-1（血管细胞黏附分子1）的表达，减少血管壁的损伤和炎症反应。因此，肠促胰岛素类药物在糖尿病患者中不仅具有降糖作用，还可能通过改善血管功能，预防心血管并发症的发生。

值得注意的是，Imeglimin作为一种新型的抗糖尿病药物，已经在日本上市，并在临床试验中显示出良好的疗效和安全性。与传统的降糖药物相比，Imeglimin的作用机制更加复杂和多样化。在基础研究中，我们发现Imeglimin能够改善β细胞的线粒体形态，增加胰岛素颗粒的数量和质量，从而增强胰岛素分泌能力。这些发现与临床观察结果相吻合，表明Imeglimin在改善β细胞功能方面具有显著的潜力。此外，Imeglimin还能够通过减少氧化应激和炎症反应，发挥对动脉细胞的保护作用，抑制动脉粥样硬化的发生和发展。

在动物实验中，Imeglimin被证实能够有效改善糖尿病模型小鼠的β细胞功能。例如，在db/db糖尿病小鼠中，单次剂量的Imeglimin能够显著增强高血糖条件下的胰岛素分泌，同时维持β细胞的数量和功能。在长期治疗过程中，Imeglimin还能够改善口服葡萄糖耐量试验中的血糖控制，进一步验证其在糖尿病治疗中的价值。通过电子显微镜观察，我们还发现Imeglimin对β细胞线粒体的形态具有明显的改善作用，同时显著增加了胰岛素颗粒的数量和质量。这些数据不仅揭示了Imeglimin对β细胞功能的直接保护作用，也为其在临床实践中的应用提供了坚实的理论基础。

除了对β细胞的影响，Imeglimin在动脉细胞中的作用同样值得关注。在动脉粥样硬化模型中，我们发现Imeglimin能够显著减少血管平滑肌细胞的迁移和增殖，抑制巨噬细胞的浸润，从而减缓动脉粥样斑块的形成。此外，Imeglimin还能降低氧化应激和炎症水平，改善血管内皮功能，进一步延缓动脉粥样硬化的进展。这些作用机制表明，Imeglimin不仅能够通过改善血糖控制来保护β细胞，还能够通过调节氧化应激和炎症反应，对动脉细胞起到保护作用，从而全面干预糖尿病相关的多器官损伤。

综上所述，糖尿病的治疗不仅需要关注血糖控制，还应重视对β细胞和血管系统的保护。通过基础研究与临床实践的结合，我们已经逐步揭示了β细胞葡萄糖毒性的分子机制，并发现了一些能够有效改善β细胞功能和预防动脉粥样硬化的药物。特别是肠促胰岛素类药物和Imeglimin等新型药物，因其在改善β细胞功能和保护血管系统方面的潜力，被认为是糖尿病治疗的重要方向。这些发现不仅为糖尿病的病理机制提供了新的视角，也为开发更有效的治疗策略奠定了基础。未来，随着更多临床试验的开展和基础研究的深入，我们有望进一步明确这些药物的作用机制，并优化其在糖尿病治疗中的应用方案。