共晶体与溶剂化物并非同一种物质：从网络视角看

《ChemPhysChem》：Cocrystals and Solvates are Not the Same: A Network Perspective

本研究通过构建包合晶体和溶剂化合物的网络模型，分析了两者的结构差异。发现溶剂化合物的网络连接度较低，存在14种难以处理的特殊溶剂，导致link prediction预测性能显著下降。混合网络未改善预测效果，表明包合晶体和溶剂化合物需分别处理。化学互补性与立体互补性的竞争解释了结构差异。

　　多组分晶体（Multicomponent Crystals, MCCs）是材料科学和药物化学领域的重要研究对象，其分类和行为特性对于材料设计、药物开发等方面具有深远意义。本文通过构建和分析cocrystal（共晶）与solvate（溶剂化物）网络，探讨了这两类MCC是否可以被视为同一类结构，或者是否需要分别处理。通过网络科学的方法，特别是链接预测（link prediction）技术，研究者们发现cocrystal与solvate之间存在显著差异，这种差异不仅体现在它们的结构特性上，也影响了网络预测模型的性能。

### 网络构建与结构差异

为了分析这两类MCC的网络结构，研究者们利用了Cambridge Structural Database（CSD）中已知的共晶和溶剂化物数据，构建了两个独立的网络。在共晶网络中，节点代表不同的共晶组分（coformers），而边则表示它们之间能够形成共晶的连接。相比之下，溶剂化物网络中的节点不仅包括共晶组分，还包括溶剂分子，边则表示共晶组分与溶剂之间的连接。通过这种网络构建方式，研究者能够从全局视角分析这些结构的连接模式。

在构建的网络中，共晶网络展现出高度的互连性，其节点数量较少，但链接密度较高。而溶剂化物网络则呈现出较大的规模，但链接密度较低，且节点之间的连接更加分散。这种差异可能源于两种结构形成机制的不同：共晶通常涉及固态组分之间的相互作用，如氢键或π-π堆叠，而溶剂化物则依赖于溶剂分子在溶液中的参与，其形成过程可能更依赖于偶然性或溶液中不同条件的影响。此外，溶剂化物网络中还存在大量的“单极”节点（monopartite nodes），这些节点可能在连接性上表现出不一致性，从而影响整个网络的预测性能。

### 网络特性分析

通过分析网络的度分布（degree distribution）和k-core结构，研究者发现溶剂化物网络与共晶网络在连接性方面存在明显区别。共晶网络的度分布符合幂律模型，表明其具有“无标度”（scale-free）特性，即少数节点具有较高的连接度，而大多数节点连接度较低。这种结构使得共晶网络在链接预测中表现出较高的准确性。然而，溶剂化物网络的度分布呈现出不同的趋势，特别是在高连接度节点的分布上，其结构并不完全符合幂律模型，表明该网络可能只是部分无标度。

此外，溶剂化物网络的k-core结构也显示出与共晶网络不同的特征。共晶网络的k-core结构较为稳定，能够达到较高的k值（k=11），而溶剂化物网络的k-core结构则相对不稳定，仅能维持到k=7。这表明溶剂化物网络在整体连接性上不如共晶网络，部分原因可能是溶剂化物的形成过程不够系统化，或者某些溶剂分子在连接性上表现出不规则的行为，从而影响了网络的稳定性。

### 双极性（Bipartiteness）与连接性

研究还探讨了网络的双极性特征，即网络能否被划分为两个互不连接的组别（如溶剂和共晶组分）。共晶网络由于其组分之间的相互作用高度依赖于化学互补性（chemical complementarity），因此具有接近双极的结构。然而，溶剂化物网络虽然在形式上是双极的，但其连接方式更加复杂，因为溶剂分子可能不仅通过化学作用（如氢键）连接到共晶组分，还可能通过空间填充（space filling）或其他非特异性作用实现连接。这种空间填充行为可能会破坏网络的双极性结构，导致网络中出现一些“单极”连接（monopartite links），从而影响预测模型的准确性。

为了进一步验证这一观点，研究者对溶剂化物网络进行了双极性分析，发现某些溶剂分子在连接到不同组分时表现出不一致性。例如，有14种溶剂分子在链接预测中表现出异常高的“非连接”（nonlink）得分，这些得分远高于共晶网络中的非连接得分。这些溶剂分子似乎在连接过程中扮演了多重角色，既可能作为氢键供体，也可能作为空间填充分子，甚至可能同时参与不同的相互作用。这种不一致性导致了网络预测性能的下降，表明这些溶剂分子可能并不符合共晶网络中所遵循的化学互补性规则。

### 链接预测性能与优化

研究者们采用了多种链接预测算法，其中多步资源分配（Multistep Resource Allocation, MSRA）方法在共晶网络中表现最佳。然而，当将该方法应用于溶剂化物网络时，其预测性能显著下降。为了提高溶剂化物网络的预测能力，研究者尝试通过移除某些异常节点（如上述的14种溶剂分子）来优化网络结构。移除这些节点后，溶剂化物网络的链接预测性能有所改善，但仍然无法达到共晶网络的水平。这表明，尽管某些溶剂分子对预测性能产生了负面影响，但溶剂化物网络本身的结构特征仍然限制了其预测能力。

此外，研究者还构建了一个混合网络（mixed network），将共晶网络和优化后的溶剂化物网络结合在一起，以探讨是否可以通过结合两种网络的信息来提高预测性能。然而，结果显示，这种混合网络并未显著提升预测能力，反而表明两种网络之间的信息是相互独立的。这意味着，共晶和溶剂化物的形成机制存在根本差异，它们的网络结构不能简单地合并处理。

### 化学行为与网络结构的关联

从化学角度来看，共晶和溶剂化物的形成涉及不同的相互作用机制。共晶通常依赖于组分之间的化学互补性，如氢键、π-π堆叠等，而溶剂化物的形成可能涉及更多的非特异性作用，如空间填充、极性匹配等。这种差异导致了两种网络在结构上的不同表现。例如，在共晶网络中，某些组分可能只与特定的另一组分形成共晶，而溶剂化物网络中的某些溶剂分子可能与多个组分形成连接，从而增加了网络的复杂性。

通过分析特定溶剂分子的行为，研究者发现某些溶剂分子（如乙腈）在连接过程中表现出高度的不一致性。这些溶剂分子可能在不同的情况下扮演不同的角色，从而导致它们在连接性上表现出“单极”特征。这种不一致性可能源于溶剂分子的多功能性，即它们能够同时参与多种类型的相互作用，这使得它们在连接过程中缺乏选择性，进而影响了网络的预测性能。

### 未来研究方向

本文的研究结果表明，共晶和溶剂化物在结构和行为上存在显著差异，不能简单地视为同一类结构。因此，在研究多组分晶体时，需要分别对待共晶和溶剂化物。此外，溶剂化物网络目前仍处于不完全发展的状态，其结构和连接性尚未达到共晶网络的成熟程度。为了进一步提升溶剂化物网络的预测能力，需要进行更大规模的溶剂化物筛选，并探索其形成机制的多样性。

同时，研究还指出，某些溶剂分子（如乙腈）可能在连接性上对网络预测产生负面影响。因此，未来的研究可以集中在识别和排除这些异常分子，以优化网络结构并提高预测准确性。此外，通过更深入的化学分析，可以进一步理解这些分子在连接过程中的作用机制，从而为设计更高效的预测模型提供理论支持。

综上所述，本文通过构建和分析共晶与溶剂化物的网络，揭示了它们在结构和行为上的差异，并指出这些差异导致了网络预测性能的不同。这一研究不仅为理解多组分晶体的形成机制提供了新的视角，也为未来在药物开发和材料科学中优化预测模型提供了重要参考。