溶剂对双模式偶极/Diels–Alder环加成反应选择性的影响：基于显式溶剂化模型的研究

《ChemPhysChem》：Solvent Effects on the Selectivity of Ambimodal Dipolar/Diels–Alder Cycloadditions: A Study Using Explicit Solvation Models

本研究通过显式溶剂模型和分子动力学模拟，探究了2-氨基丙烯与1,3-丁二烯PTSB反应中溶剂分子数（5、15、45）对产物分布的影响，发现增加水分子数量显著促进七元环产物的形成，并揭示了溶剂动力学对能量转移的关键作用。

　　在化学反应研究中，过渡态（Transition State, TS）是一个关键概念，它不仅决定了反应是否能够发生，还对反应的路径和产物分布产生深远影响。然而，一些反应系统中，过渡态并非唯一路径，而是能够导致多种产物的“双模过渡态”（ambimodal transition state），这种现象被称为“后过渡态分支”（post-transition state bifurcation, PTSB）。PTSB是指在反应达到过渡态后，系统可能沿着不同的路径发展，形成结构不同的产物。例如，在2-氨基丙烯醛（2-aminoacrolein）与1,3-丁二烯（1,3-butadiene）的环加成反应中，反应物在达到过渡态后，能够形成两种不同的产物：一种是传统的4+2狄尔斯-阿尔德（Diels–Alder）六元环加成产物，另一种是通过偶极环加成路径形成的4+3七元环产物。这种双模过渡态的存在意味着反应路径并非单一，而是具有分支特性，从而对产物的选择性产生重要影响。

以往的研究主要依赖隐式溶剂模型（implicit solvation model）来模拟极性溶剂对PTSB分支行为的影响。隐式溶剂模型通过将溶剂视为连续介质，简化了溶剂分子的处理，使得计算更加高效。然而，这种模型在描述某些反应过程中，尤其是当溶剂与反应物的相互作用较为复杂或溶剂分子在反应过程中发挥重要作用时，可能会忽略溶剂分子的具体运动轨迹和其对反应路径的动态影响。因此，近年来，越来越多的研究开始采用显式溶剂模型（explicit solvation model），即在计算中直接引入一定数量的溶剂分子，以更真实地模拟溶剂对反应过程的影响。

本研究聚焦于2-氨基丙烯醛与1,3-丁二烯的环加成反应，通过显式溶剂模型探讨PTSB行为，并使用优化后的半经验GFN2-xTB方法进行计算。该方法在模拟反应过程中，能够较好地再现密度泛函理论（Density Functional Theory, DFT）的结果，同时显著降低计算成本，使其适用于大规模的显式溶剂体系。研究中采用的水分子数量从5个到45个不等，旨在分析不同溶剂环境对反应路径和产物分布的影响。

在反应的初始阶段，过渡态结构在显式溶剂模型下被优化，随后进行反应路径计算（intrinsic reaction coordinate, IRC）。研究发现，随着水分子数量的增加，产物分支比例发生了显著变化。在仅含5个水分子的系统中，形成六元环产物的分支比例约为38.7%，而七元环产物的比例为61.3%。随着水分子数量的增加，七元环产物的形成比例逐渐上升，到45个水分子时，其分支比例高达95.6%，而六元环产物的比例降至4.4%。这一趋势表明，水分子的数量对反应的分支行为具有决定性作用，且随着溶剂环境的增强，七元环产物的形成更加占优。

进一步的分子动力学（molecular dynamics, MD）模拟显示，水分子的数量不仅影响产物的分布，还显著改变反应时间的分布特征。对于七元环产物的形成，随着水分子数量的增加，反应时间的分布逐渐向更早的时间段集中，且分布范围变窄，这表明水分子的稳定作用使得反应路径更加倾向形成七元环产物。相比之下，六元环产物的形成时间分布则相对稳定，约为80飞秒，无论溶剂环境如何变化。这一现象说明，尽管溶剂分子对反应路径有影响，但对六元环产物的形成时间影响较小，可能是因为该路径在极性溶剂中缺乏显著的稳定作用。

研究还揭示了溶剂分子在反应过程中的能量转移机制。通过计算溶剂分子的总动能变化（ΔE_k），发现随着水分子数量的增加，溶剂分子在反应初期获得的能量增加，表明反应释放的热量被更有效地传递给了溶剂。这一过程在隐式溶剂模型中难以捕捉，因为隐式模型无法精确模拟溶剂分子的动态行为。显式溶剂模型则能够更准确地反映溶剂与反应物之间的相互作用，包括氢键的形成、电荷分离中间体的稳定以及溶剂对反应路径的调控作用。

此外，研究还指出，虽然当前的模拟基于经典力学框架，未考虑核量子效应（如量子隧穿和振动能量的量子化），但未来的研究计划引入近似的量子环聚合分子动力学（ring-polymer molecular dynamics, RPMD）方法，以更精确地模拟反应中的量子效应。RPMD方法已被证明在描述质子转移等过程时具有更高的准确性，因为它能够捕捉到经典动力学无法反映的量子隧穿现象。因此，未来的研究可能会发现，在显式溶剂环境中，量子效应可能进一步加速某些关键步骤，如质子转移，从而影响产物的形成效率。

从更广泛的角度来看，本研究不仅揭示了溶剂分子在PTSB反应中的重要影响，还为理解化学反应中的溶剂效应提供了新的视角。显式溶剂模型的应用使得研究人员能够更深入地探讨溶剂分子与反应物之间的相互作用，以及这些相互作用如何影响反应的分支行为和动力学过程。这为设计更精确的反应模拟方法提供了理论依据，同时也为实验研究中观察到的溶剂依赖性反应现象提供了合理的解释。

进一步的研究还可以扩展到其他溶剂体系，以评估不同极性溶剂对PTSB反应的影响。例如，通过改变溶剂的种类或极性，可以研究溶剂分子的结构、电荷分布以及溶剂化能力如何调控反应路径的选择性。此外，研究还可以引入更复杂的溶剂模型，如周期性边界条件（periodic boundary conditions, PBC）下的溶剂环境，以更真实地模拟溶剂的集体效应和长程相互作用。这些方法的结合可能有助于更全面地理解溶剂对化学反应的影响，并为开发新的反应控制策略提供理论支持。

本研究的结论表明，显式溶剂模型在模拟PTSB反应时具有更高的准确性，特别是在描述溶剂分子对反应路径的动态调控方面。通过引入水分子的数量变化，研究者能够观察到反应路径和产物分布的显著差异，这为理解反应动力学中的溶剂效应提供了重要的数据支持。同时，研究也指出，尽管显式溶剂模型计算成本较高，但其在揭示溶剂分子与反应物之间相互作用的细节方面具有不可替代的优势。因此，在未来的化学反应模拟中，显式溶剂模型可能成为更主流的工具，特别是在需要精确捕捉溶剂动态行为的反应体系中。

综上所述，本研究通过显式溶剂模型揭示了2-氨基丙烯醛与1,3-丁二烯环加成反应中，溶剂分子数量对反应分支行为和产物分布的显著影响。这一发现不仅深化了对PTSB反应机制的理解，也为化学反应模拟方法的改进提供了新的思路。未来的研究可以进一步结合量子力学与分子动力学的方法，探索更复杂的溶剂环境对反应的影响，从而推动化学反应机理研究向更高精度和更广泛应用的方向发展。