右心室起搏对成人线粒体功能的影响

《Physiological Reports》：Influence of right ventricular pacing on mitochondrial function in adults

本研究探讨永久心脏起搏器患者右心室 pacing（RVP）百分比及持续时间与外周血单核细胞（PBMCs）氧化应激及线粒体功能的相关性。横断面研究纳入96例患者，结果显示RVP≥40%和≥60个月持续暴露分别独立关联于细胞氧化应激及线粒体氧化应激升高（p=0.015及0.030）。提示RVP可能通过氧化应激机制促进 pacing诱导性心肌病（PICM）发展。

　　本研究探讨了右心室起搏（RVP）频率和持续时间与RVP诱导的心肌病之间的关系，特别关注RVP负担对周围血单核细胞（PBMCs）线粒体功能的影响。通过分析96名植入永久性起搏器且左心室射血分数（LVEF）保持正常的心脏病患者，研究人员发现，RVP比例高（≥40%）和RVP持续时间长（≥60个月）均与PBMCs中细胞和线粒体氧化应激水平的增加显著相关。这一发现为理解RVP如何通过影响线粒体功能导致心脏功能障碍提供了新的视角，同时也为临床干预提供了理论依据。

### RVP与心肌病的关系

右心室起搏是治疗心动过缓的常见手段，尤其是在窦房结功能障碍（SND）或房室传导阻滞（AVB）患者中。然而，RVP可能导致心脏功能异常，包括心室不同步和长期使用引发的起搏诱导性心肌病（PICM）。PICM的特征是心室收缩功能下降，其发生率在植入永久性起搏器的患者中可达6%至22%。RVP比例高是PICM的重要风险因素之一，一些大规模临床试验如MOST和DAVID研究显示，RVP比例每增加10%，心力衰竭住院率就上升20%。而RVP比例超过40%的患者，其心力衰竭住院风险是低于40%患者的2.5倍。这些结果提示，RVP不仅影响心脏的电活动，还可能通过其他机制对心脏功能产生不利影响。

### 线粒体功能与心脏疾病

线粒体是细胞内能量代谢的核心，其功能障碍与多种心血管疾病密切相关，如心力衰竭和缺血性心脏病。线粒体功能障碍通常表现为能量生成减少、活性氧（ROS）产生增加、抗氧化能力下降、钙离子调节异常以及程序性细胞死亡的促进。这些变化不仅会导致细胞损伤，还可能进一步影响器官功能，包括心脏功能。动物实验表明，RVP诱导的心肌病与线粒体数量减少、损伤、脂肪酸积累和脂毒性有关。此外，线粒体呼吸复合体的活性下降，特别是复合体III和V，会导致ATP合成能力下降，同时增加细胞凋亡并减少自噬和线粒体自噬。相比之下，双心室起搏作为更符合生理节奏的起搏方式，不仅改善了心脏功能，还对线粒体功能具有保护作用。

### PBMCs作为线粒体功能评估的替代指标

直接评估心肌细胞线粒体功能是理解RVP如何导致PICM的最直接方法，但获取心肌组织样本是一种侵入性操作，难以在临床研究中广泛应用。因此，研究者将目光转向PBMCs，这些细胞作为血液中的非侵入性样本，能够反映心脏功能异常带来的炎症和氧化应激变化。PBMCs在通过受损的心脏组织时，可能表现出与心肌细胞类似的线粒体功能障碍。这种线粒体功能障碍可能通过炎症细胞因子和线粒体损伤相关分子模式（mitoDAMPs）的释放，进一步影响PBMCs的线粒体功能，从而加剧炎症反应、内皮功能障碍、心肌重塑和氧化应激水平的升高。

### 方法与数据收集

本研究采用横断面设计，选取了在泰国清迈大学医学院心脏植入式电子设备（CIEDs）门诊接受永久性起搏器植入的患者。所有患者均植入具有RVP功能的起搏器，并在植入后超过一个月进行随访。通过电子病历系统收集患者的基线资料，包括起搏器植入原因、植入日期和LVEF等信息。LVEF通过过去一年内的超声心动图双平面Simpson法评估。研究还通过专门技术人员、护士或心脏病专家对起搏器进行数据提取，以确定RVP比例和持续时间。最终纳入分析的患者为96人，其中超过一半的患者RVP比例≥40%。

### 研究结果

研究结果显示，RVP比例高（≥40%）的患者，其PBMCs中细胞氧化应激水平显著高于RVP比例低的患者（p = 0.015）。同时，RVP持续时间超过60个月的患者，其线粒体氧化应激水平也显著升高（p = 0.030）。这些关联在调整了年龄、高血压、糖尿病、慢性肾病、冠状动脉疾病、房颤病史、房室起搏比例等潜在混杂因素后依然显著。这表明，无论是RVP比例还是RVP持续时间，都可能成为影响线粒体功能的重要因素。

在对RVP比例和线粒体功能进行多变量分析时，RVP比例≥40%仍被确认为细胞氧化应激的独立风险因素。同样，RVP持续时间≥60个月也被证实为线粒体氧化应激的独立风险因素。尽管其他变量如年龄、BMI、糖尿病等在某些参数中表现出相关性，但其影响并不显著。这一结果支持了RVP对线粒体功能的直接损害作用，而这种损害可能通过氧化应激机制影响心脏功能。

### 讨论

本研究首次系统性地评估了RVP对线粒体功能的影响，为理解RVP如何导致心室功能障碍提供了新的线索。研究者提出，RVP引起的电活动异常可能导致心室不同步，从而增加某些区域的负荷，促进葡萄糖和脂肪酸的摄取，以及增强氧化磷酸化。这些变化可能增加ROS的生成，进而引发氧化应激。此外，一些研究表明，RVP可能通过激活线粒体钙单向转运蛋白（MCU）增加线粒体钙离子积累，同时减少线粒体自噬和细胞自噬，进一步加剧线粒体功能障碍。这些机制可能共同作用，导致PBMCs和心肌细胞中线粒体功能的恶化，从而引发心力衰竭和其他心脏疾病。

尽管本研究的发现具有重要意义，但也存在一些局限性。首先，研究是横断面设计，无法明确RVP引起的线粒体功能障碍是否直接导致左心室功能恶化。其次，样本量相对较小，可能无法检测RVP对其他线粒体参数（如线粒体动态、钙离子调节异常和程序性细胞死亡）的广泛影响。此外，研究未设立正常线粒体功能的对照组，因此无法明确PBMCs中线粒体功能的正常范围。最后，尽管进行了统计调整，但完全消除混杂因素的影响仍是挑战。

### 临床意义与建议

研究结果提示，RVP比例高和持续时间长的患者应特别关注其心脏功能的长期变化。对于依赖起搏器的患者，尤其是那些需要大量RVP的患者，应尽量避免不必要的RVP使用，并采用更符合生理节奏的起搏方式，如His束起搏或左束支起搏。这些方法已被证明在改善心脏功能方面具有优势。对于无法避免RVP的患者，应定期评估其心室功能，同时考虑通过检测PBMCs的线粒体功能作为辅助指标，以确定是否需要更频繁的监测或更换起搏方式。此外，针对RVP引起的氧化应激，开发减少ROS生成的治疗策略可能有助于预防心室功能障碍的发生。

### 未来研究方向

为了进一步验证本研究的发现，未来的研究应考虑纵向设计，以跟踪患者在起搏器植入后的线粒体功能变化。同时，研究还应关注RVP对线粒体动态、钙离子调节异常和程序性细胞死亡的影响。此外，对新型起搏技术（如His束或左束支起搏）的线粒体功能进行深入研究，有助于揭示这些技术在改善心脏功能方面的潜在机制。通过更全面地了解RVP对线粒体功能的影响，未来的临床实践可以更好地指导起搏器选择和患者管理策略，以降低RVP相关心脏疾病的风险。